Een studie van everolimus, trastuzumab en vinorelbine bij HER2-positieve borstkanker hersenmetastasen

Inclusiecriteria

• Histologisch bevestigd HER2-positief (IHC 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) geamplificeerd; door klinische assay op primaire of gemetastaseerde tumor) adenocarcinoom van de borst met ten minste één progressieve en/of nieuwe metastatische hersenlaesie (>/= 5 mm op radiografische beeldvorming) na ontvangst van intracraniale bestralingstherapie (bestraling van de gehele hersenen, stereotactische radiochirurgie, gammames of gelijkwaardig). Patiënten bij wie hersenmetastasen (BM) asymptomatisch zijn en worden gedetecteerd tijdens routinematige hersen-MRI-screening volgens institutionele protocollen komen in aanmerking.
• Voorafgaande intracraniale bestralingstherapie (bestraling van de gehele hersenen, stereotactische radiochirurgie, gammames of gelijkwaardig) is toegestaan ​​maar niet vereist.
• Patiënten zonder voorafgaande behandeling met intracraniële respons (ICR) kunnen worden opgenomen, tenzij ICR dringend geïndiceerd is (in overleg met een lokale therapeut, dwz neurochirurg of radiotherapeut-oncoloog).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Levensverwachting >12 weken.
• Minstens 21 jaar oud.
• Geen eerdere mTOR-remmers
• Voorafgaande behandeling met navelbine is toegestaan ​​mits behandeling met navelbine >/= 12 maanden vanaf dag 1 van de behandeling onder dit protocol wordt gestaakt.
• Laatste behandeling tegen kanker (inclusief elk onderzoeksgeneesmiddel) >/= 2 weken na aanvang van protocolgebaseerde therapie, op voorwaarde dat alle bijwerkingen (AE's) (anders dan alopecia) zijn verdwenen tot ≤graad 1 bij baseline.
• Geen actieve ernstige infectie of andere comorbide ziekte die deelname aan het onderzoek zou belemmeren.
• Beoordeling van de linkerventrikel-ejectiefractie (echocardiogram of multigated-acquisitiescan (MUGA)-scan) uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek, waarbij een waarde van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van normaal (LLN) wordt aangetoond.
• Als de patiënt dexamethason gebruikt, moet hij gedurende ≥7 dagen een stabiele of afnemende dosis dexamethason hebben. Als de patiënt andere glucocorticoïden gebruikt, bijv. prednison, moet deze voorafgaand aan inschrijving worden omgezet naar dexamethason. Zie dosisaanpassing van everolimus voor patiënten die dexamethason gebruiken.
• Interval ≥4 weken tussen open hersenbiopsie en start van protocolgebaseerde therapie.
• internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤2,0. Antistolling is toegestaan ​​als de doel-INR ≤ 2,0 is op een stabiele dosis warfarine of als de patiënt op het moment van inschrijving > 1 week een stabiele dosis laagmoleculairgewichtheparine (LMW) gebruikt.
• Nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL OF ≤7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤2,5 x ULN. Opmerking: Indien één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van geschikte lipidenverlagende medicatie.
• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5/µL
• Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
• aspartaataminotransferase (ASAT) of alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN
• Gearchiveerd, in paraffine ingebed weefselblok (primair of metastatisch) beschikbaar voor genomische studies is vereist.
• Ondertekende, door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. Sirolimus, temsirolimus, everolimus); patiënten die in de voorafgaande 12 maanden eerder met navelbine zijn behandeld.
• patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycines (bijv. sirolimus, temsirolimus) of zijn hulpstoffen.
• Patiënten die een behandeling met een ander systemisch glucocorticoïd nodig hebben. Opmerking: Deze beperking met betrekking tot de keuze van glucocorticoïd is niet van toepassing als de patiënt tijdens het onderzoek een kuur met glucocorticoïd <2 weken nodig heeft voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonitis (zie rubriek 4.5.2).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor vinorelbine of voor zijn hulpstoffen.
• Eerdere allergische reactie op trastuzumab voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker.
• Gelijktijdige of geplande bestraling, hormonale, chemotherapeutische, experimentele of gerichte biologische therapie.
• Perifere neuropathie ≥graad 3.
• Bewijs van openlijke bloeding of dreigende hernia op baseline hersenbeeldvorming. Let op: asymptomatische microbloedingen zijn toegestaan.
• Bewijs van diffuse leptomeningeale ziekte op hersen-MRI of door eerder gedocumenteerde cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie. Let op: discrete durale metastasen zijn toegestaan.

• Actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist;
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties;
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie;
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is;
  • Valvulaire ziekte met gedocumenteerde aantasting van de hartfunctie;
  • Symptomatische pericarditis

• Geschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct gedocumenteerd door verhoogde hartenzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de linkerventrikelfunctie (LV);
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association);
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is), of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie.
• Patiënten mogen binnen 1 week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep, mazelen, bof, rubella, orale polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gele koorts, varicella en Tyfus Vaccine Live Oral (TY21a) buiktyfusvaccins.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • ernstig gestoorde longfunctie, gedefinieerd als spirometrie en diffusie longcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02 verzadiging die ≤88% is in rust op kamerlucht
  • ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd als nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN (Opmerking: optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met proeftherapie wordt begonnen)
  • actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
  • leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Testen op het hepatitis B-virus (HBV)-DNA en het hepatitis C-virus (HCV) RNA-polymerasekettingreactie (PCR) zijn vereist bij de screening van alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.

• Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit.
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese of orale anti-vitamine K-medicatie (behalve een lage dosis warfarine en aspirine of equivalent, zolang de INR ≤2,0).
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van verboden fruit (of de sappen daarvan) en verboden medicijnen vermeld in Bijlagen II en III te staken gedurende ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden van een geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van de studie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Adequate anticonceptie moet gedurende de hele studie en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel door beide geslachten worden gebruikt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten met everolimus.
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Contra-indicatie voor gadolinium-versterkte MRI-beeldvorming.
• Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.