Um estudo de Everolimus, Trastuzumab e Vinorelbina em metástases cerebrais de câncer de mama HER2-positivo

Critério de inclusão

• Adenocarcinoma de mama HER2-positivo confirmado histologicamente (IHC 3+ ou hibridação fluorescente in situ (FISH); por ensaio clínico em tumor primário ou metastático) com pelo menos uma lesão cerebral metastática progressiva e/ou nova (>/= 5 mm na imagem radiográfica) após o recebimento de radioterapia intracraniana (radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica, faca gama ou equivalente). Os pacientes nos quais as metástases cerebrais (BM) são assintomáticas e detectadas durante a triagem de ressonância magnética cerebral de rotina de acordo com os protocolos institucionais são elegíveis.
• Radioterapia intracraniana prévia (radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica, faca gama ou equivalente) é permitida, mas não obrigatória.
• Pacientes sem tratamento prévio com resposta intracraniana (ICR) podem ser incluídos, a menos que ICR seja indicado de forma emergencial (em consulta com um terapeuta local, ou seja, neurocirurgião ou radioterapeuta)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Pelo menos 21 anos de idade.
• Sem inibidores de mTOR anteriores
• A terapia de navelbina prévia permitida desde que descontinuada >/= 12 meses a partir do dia 1 do tratamento sob este protocolo.
• Último tratamento anticancerígeno (incluindo qualquer medicamento em investigação) >/= 2 semanas a partir do início da terapia baseada em protocolo, desde que todos os eventos adversos (EAs) (exceto alopecia) tenham sido resolvidos para ≤ grau 1 na linha de base.
• Nenhuma infecção grave ativa ou outra doença comórbida que prejudique a capacidade de participar do estudo.
• Avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)) realizada dentro de 4 semanas antes do início do estudo, mostrando um valor da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ limite inferior do normal (LLN).
• Se o paciente estiver tomando dexametasona, deve estar em dose estável ou decrescente de dexametasona por ≥7 dias. Se o paciente estiver recebendo outro glicocorticóide, por exemplo, prednisona, deve ser convertido em dexametasona antes da inscrição. Consulte a modificação da dose de everolimo para pacientes em uso de dexametasona.
• Intervalo ≥4 semanas entre a biópsia cerebral aberta e o início da terapia baseada em protocolo.
• razão normalizada internacional (INR) ≤2,0. A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤2,0 em uma dose estável de varfarina ou se o paciente estiver em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (LMW) por > 1 semana no momento da inscrição.
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤2,5 x LSN. Nota: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
• Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme evidenciado por:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5/µL
• Contagem de plaquetas ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN)
• aspartato aminotransferase (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
• É necessário um bloco de tecido arquivado e embebido em parafina (primário ou metastático) disponível para estudos genômicos.
• Consentimento informado por escrito assinado e aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB).

Critério de exclusão

• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus); pacientes que receberam tratamento anterior com navelbina nos últimos 12 meses.
• pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (p. sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes.
• Pacientes que necessitam de tratamento com qualquer outro glicocorticoide sistêmico. Nota: Esta restrição quanto à escolha do glicocorticóide não se aplica caso o paciente precise de <2 semanas de glicocorticóide para tratamento de pneumonite não infecciosa durante o estudo (ver seção 4.5.2).
• Doentes com hipersensibilidade conhecida à vinorelbina ou aos seus excipientes.
• Reação alérgica prévia ao trastuzumabe para o tratamento de câncer de mama metastático.
• Radioterapia concomitante ou planejada, terapia hormonal, quimioterápica, experimental ou biológica direcionada.
• Neuropatia periférica ≥grau 3.
• Evidência de hemorragia franca ou hérnia iminente na imagem basal do cérebro. Nota: micro-hemorragia assintomática é permitida.
• Evidência de doença leptomeníngea difusa na ressonância magnética do cérebro ou por citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR) previamente documentada. Nota: metástases durais discretas são permitidas.

• Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa;
  • Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas;
  • Arritmias supraventriculares e nodais com necessidade de marca-passo ou não controladas com medicamentos;
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo;
  • Doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca;
  • pericardite sintomática

• Histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio documentado por enzimas cardíacas elevadas ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função ventricular esquerda (VE);
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association);
  • Cardiomiopatia documentada
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacina contra febre tifóide Live Oral (TY21a).
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade pulmonar de difusão para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação 02 que é ≤88% em repouso em ar ambiente
  • diabetes não controlada, definida como glicose sérica em jejum >1,5 x LSN (Nota: o controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental)
  • infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  • doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O DNA do vírus da hepatite B (HBV) e o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite C (HCV) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.

• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimus (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação antivitamina K oral (exceto varfarina em baixa dose e aspirina ou equivalente, desde que o INR ≤ 2,0).
• Incapaz ou indisposto a interromper o uso de frutas proibidas (ou seus sucos) e medicamentos proibidos listados nos Apêndices II e III por pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo, por ambos os sexos. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do everolimus.
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Contra-indicação para ressonância magnética com gadolínio.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.