Un estudio de everolimus, trastuzumab y vinorelbina en metástasis cerebrales de cáncer de mama HER2 positivo

Criterios de inclusión

• Adenocarcinoma de mama positivo para HER2 confirmado histológicamente (IHC 3+ o hibridación fluorescente in situ (FISH) amplificada; mediante ensayo clínico en tumor primario o metastásico) con al menos una lesión cerebral progresiva y/o metastásica nueva (>/= 5 mm en imágenes radiográficas) después de recibir radioterapia intracraneal (radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía estereotáctica, bisturí de rayos gamma o equivalente). Son elegibles los pacientes en los que las metástasis cerebrales (BM) son asintomáticas y se detectan durante la prueba de detección de resonancia magnética cerebral de rutina según los protocolos institucionales.
• La radioterapia intracraneal previa (radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía estereotáctica, bisturí de rayos gamma o equivalente) está permitida pero no es obligatoria.
• Los pacientes sin tratamiento previo con respuesta intracraneal (ICR) pueden incluirse a menos que ICR esté indicado de emergencia (en consulta con un terapeuta local, es decir, neurocirujano u oncólogo radioterapeuta)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Al menos 21 años de edad.
• Sin inhibidores de mTOR previos
• Navelbine anterior permitido siempre que la terapia con navelbine se interrumpa >/= 12 meses desde el día 1 de tratamiento según este protocolo.
• Último tratamiento contra el cáncer (incluido cualquier fármaco en investigación) >/= 2 semanas desde el inicio de la terapia basada en el protocolo, siempre que todos los eventos adversos (EA) (aparte de la alopecia) se hayan resuelto a ≤ grado 1 al inicio del estudio.
• Ninguna infección grave activa u otra enfermedad comórbida que pudiera afectar la capacidad de participar en el ensayo.
• Evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA)) realizada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, que muestra un valor de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior normal (LLN).
• Si el paciente recibe dexametasona, debe recibir una dosis estable o decreciente de dexametasona durante ≥7 días. Si el paciente está tomando un glucocorticoide diferente, por ejemplo, prednisona, debe convertirse a dexametasona antes de la inscripción. Consulte la modificación de la dosis de everolimus para pacientes que toman dexametasona.
• Intervalo ≥4 semanas entre la biopsia cerebral abierta y el inicio de la terapia basada en el protocolo.
• razón internacional normalizada (INR) ≤2.0. Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤2,0 con una dosis estable de warfarina o si el paciente recibe una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (LMW) durante >1 semana en el momento de la inscripción.
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤2,5 x LSN. Nota: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos como lo demuestra:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5/µL
• Recuento de plaquetas ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirrubina ≤1.5 x límite superior normal (LSN)
• aspartato aminotransferasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
• Se requiere un bloque de tejido embebido en parafina archivado (primario o metastásico) disponible para estudios genómicos.
• Consentimiento informado por escrito firmado y aprobado por la junta de revisión institucional (IRB).

Criterio de exclusión

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus); pacientes que han recibido tratamiento previo con navelbine en los 12 meses anteriores.
• pacientes con hipersensibilidad conocida al everolimus u otras rapamicinas (p. sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
• Pacientes que requieran tratamiento con cualquier otro glucocorticoide sistémico. Nota: esta restricción con respecto a la elección del glucocorticoide no se aplica si el paciente necesita un ciclo de glucocorticoide de <2 semanas para el tratamiento de la neumonitis no infecciosa durante el estudio (ver sección 4.5.2).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la vinorelbina o a sus excipientes.
• Reacción alérgica previa a trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
• Radiación concurrente o planificada, terapia hormonal, quimioterapéutica, experimental o biológica dirigida.
• Neuropatía periférica ≥ grado 3.
• Evidencia de hemorragia franca o hernia inminente en imágenes cerebrales basales. Nota: se permite la microhemorragia asintomática.
• Evidencia de enfermedad leptomeníngea difusa en la resonancia magnética del cerebro o por citología del líquido cefalorraquídeo (LCR) previamente documentada. Nota: se permiten metástasis durales discretas.

• Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos;
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas;
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o que no se controlen con medicación;
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos;
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca;
  • Pericarditis sintomática

• Antecedentes de disfunción cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio documentado por enzimas cardíacas elevadas o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función del ventrículo izquierdo (VI);
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
  • Miocardiopatía documentada
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la polio oral, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), la fiebre amarilla, la varicela y la vacuna contra la fiebre tifoidea oral viva (TY21a).
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • función pulmonar severamente deteriorada, definida como espirometría y capacidad pulmonar de difusión para monóxido de carbono (DLCO) que es del 50% del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es ≤88% en reposo con aire ambiente
  • diabetes no controlada, definida como glucosa sérica en ayunas >1,5 x ULN (Nota: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba)
  • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
  • enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en la selección de todos los pacientes. Se requieren pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ARN del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.

• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto warfarina en dosis bajas y aspirina o equivalente, siempre que el INR ≤2,0).
• No puede o no quiere suspender el uso de frutas prohibidas (o sus jugos) y medicamentos prohibidos enumerados en los Apéndices II y III durante al menos 14 días o 5 vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos con potencial reproductivo que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el ensayo y durante 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, en ambos sexos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de everolimus.
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sea(n) WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Contraindicación para la resonancia magnética nuclear (RMN) realzada con gadolinio.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.