Badanie ewerolimusu, trastuzumabu i winorelbiny w HER2-dodatnich przerzutach raka piersi do mózgu

Kryteria przyjęcia

• Potwierdzony histologicznie HER2-dodatni (IHC 3+ lub amplifikacja metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) w teście klinicznym na guzie pierwotnym lub z przerzutami) gruczolakorak piersi z co najmniej jedną postępującą i (lub) nową zmianą przerzutową do mózgu (>/= 5 mm na obrazie radiograficznym) po otrzymaniu radioterapii wewnątrzczaszkowej (radioterapia całego mózgu, radiochirurgia stereotaktyczna, nóż gamma lub odpowiednik). Kwalifikują się pacjenci, u których przerzuty do mózgu (BM) są bezobjawowe i wykryte podczas rutynowego badania przesiewowego MRI mózgu zgodnie z protokołami instytucji.
• Wcześniejsza radioterapia wewnątrzczaszkowa (radioterapia całego mózgu, radiochirurgia stereotaktyczna, nóż gamma lub równoważna) jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.
• Pacjenci bez wcześniejszego leczenia z odpowiedzią wewnątrzczaszkową (ICR) mogą zostać włączeni, chyba że ICR jest pilnie wskazane (w porozumieniu z miejscowym terapeutą, tj. neurochirurgiem lub radioterapeutą)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Co najmniej 21 lat.
• Brak wcześniejszych inhibitorów mTOR
• Wcześniejsze leczenie pępkiem dozwolone pod warunkiem przerwania leczenia pępkiem >/= 12 miesięcy od dnia 1 leczenia zgodnie z tym protokołem.
• Ostatnie leczenie przeciwnowotworowe (w tym jakimkolwiek badanym lekiem) >/= 2 tygodnie od rozpoczęcia terapii opartej na protokole, pod warunkiem, że wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) (inne niż łysienie) ustąpiły do ​​≤ stopnia 1 na początku badania.
• Brak czynnej, poważnej infekcji lub innej współistniejącej choroby, która mogłaby upośledzać zdolność do udziału w badaniu.
• Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (echokardiogram lub skan wielobramkowej akwizycji (MUGA)) przeprowadzona w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania, wykazująca wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥ dolnej granicy normy (LLN).
• Jeśli pacjent przyjmuje deksametazon, musi przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę deksametazonu przez ≥7 dni. Jeśli pacjent przyjmuje inny glikokortykosteroid, np. prednizon, przed włączeniem należy go zmienić na deksametazon. Patrz modyfikacja dawki ewerolimusu u pacjentów przyjmujących deksametazon.
• Odstęp ≥4 tygodnie między otwartą biopsją mózgu a rozpoczęciem terapii opartej na protokole.
• międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,0. Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR ≤2,0 na stałej dawce warfaryny lub jeśli pacjent przyjmuje stałą dawkę heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez >1 tydzień w momencie włączenia.
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy na czczo ≤2,5 x GGN. Uwaga: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu leczenia odpowiednimi lekami obniżającymi stężenie lipidów.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, o czym świadczą:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5/µl
• Liczba płytek krwi ≥100 000/µl
• Hg ≥9 g/dl
• Bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
• aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
• Wymagany jest zarchiwizowany, zatopiony w parafinie bloczek tkanki (pierwotnej lub przerzutowej) dostępny do badań genomicznych.
• Podpisana, zatwierdzona przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem); pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie produktem Navelbine w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus lub inne rapamycyny (np. sirolimus, temsirolimus) lub ich zaróbek.
• Pacjenci wymagający leczenia jakimkolwiek innym glikokortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym. Uwaga: To ograniczenie dotyczące wyboru glikokortykosteroidu nie ma zastosowania, jeśli pacjent potrzebuje <2 tygodni leczenia glikokortykosteroidem w leczeniu niezakaźnego zapalenia płuc podczas badania (patrz punkt 4.5.2).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na winorelbinę lub na jej substancje pomocnicze.
• Wcześniejsza reakcja alergiczna na trastuzumab w leczeniu raka piersi z przerzutami.
• Równoczesna lub planowana radioterapia, terapia hormonalna, chemioterapeutyczna, eksperymentalna lub celowana terapia biologiczna.
• Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 3.
• Dowód szczerego krwotoku lub zbliżającej się przepukliny w wyjściowym obrazowaniu mózgu. Uwaga: dopuszcza się bezobjawowe mikrokrwotoki.
• Dowody rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych w MRI mózgu lub wcześniej udokumentowanej cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Uwaga: dopuszczalne są dyskretne przerzuty do opony twardej.

• Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

  • dusznica bolesna wymagająca zastosowania leków przeciwdławicowych;
  • komorowe zaburzenia rytmu z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych;
  • Nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami;
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca;
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca;
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Historia dysfunkcji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego udokumentowany podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności lewej komory (LV);
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV);
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
• Pacjenci nie powinni być immunizowani żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu Żywe doustne szczepionki przeciw durowi brzusznemu (TY21a).
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie 02, które wynosi ≤88% w spoczynku w powietrzu pokojowym
  • niekontrolowana cukrzyca, zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN (Uwaga: Optymalną kontrolę glikemii należy uzyskać przed rozpoczęciem terapii próbnej)
  • aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia
  • choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest wymagane podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV.

• Znana historia seropozytywności HIV.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki przeciwwitaminowe (z wyjątkiem małych dawek warfaryny i aspiryny lub ich odpowiedników, o ile INR ≤2,0).
• Nie mogą lub nie chcą zaprzestać spożywania zabronionych owoców (lub ich soków) oraz zabronionych leków wymienionych w Załącznikach II i III przez co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku oraz na czas trwania studiów.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. W trakcie badania i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku obie płci muszą stosować odpowiednią antykoncepcję. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.
• Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Przeciwwskazania do obrazowania MRI wzmocnionego gadolinem.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.