Une étude sur l'évérolimus, le trastuzumab et la vinorelbine dans les métastases cérébrales du cancer du sein HER2-positif

Critère d'intégration

• Adénocarcinome du sein HER2 positif confirmé histologiquement (IHC 3+ ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) amplifiée ; par dosage clinique sur tumeur primaire ou métastatique) avec au moins une lésion cérébrale progressive et/ou néo-métastatique (>/= 5 mm sur l'imagerie radiographique) après avoir reçu une radiothérapie intracrânienne (radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie stéréotaxique, couteau gamma ou équivalent). Les patients chez qui les métastases cérébrales (BM) sont asymptomatiques et détectées lors du dépistage de routine par IRM cérébrale selon les protocoles institutionnels sont éligibles.
• Une radiothérapie intracrânienne antérieure (radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie stéréotaxique, couteau gamma ou équivalent) est autorisée mais pas obligatoire.
• Les patients sans traitement préalable avec réponse intracrânienne (ICR) peuvent être inclus à moins que l'ICR ne soit indiqué en urgence (en consultation avec un thérapeute local, c'est-à-dire un neurochirurgien ou un radio-oncologue)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Au moins 21 ans.
• Aucun inhibiteur de mTOR antérieur
• Navelbine antérieure autorisée à condition que le traitement par la navelbine soit interrompu >/= 12 mois à compter du jour 1 du traitement dans le cadre de ce protocole.
• Dernier traitement anticancéreux (y compris tout médicament expérimental) >/= 2 semaines à compter du début du traitement basé sur le protocole, à condition que tous les événements indésirables (EI) (autres que l'alopécie) soient résolus à ≤ grade 1 au départ.
• Aucune infection grave active ou autre maladie comorbide qui nuirait à la capacité de participer à l'essai.
• Évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (échocardiogramme ou balayage d'acquisition multiportée (MUGA)) effectuée dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, montrant une valeur de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite inférieure de la normale (LLN).
• Si le patient prend de la dexaméthasone, il doit prendre une dose stable ou décroissante de dexaméthasone pendant ≥ 7 jours. Si le patient prend un glucocorticoïde différent, par exemple la prednisone, doit être converti en dexaméthasone avant l'inscription. Reportez-vous à la modification de la dose d'évérolimus pour les patients prenant de la dexaméthasone.
• Intervalle ≥ 4 semaines entre la biopsie cérébrale ouverte et le début du traitement basé sur le protocole.
• rapport international normalisé (INR) ≤2,0. L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 2,0 avec une dose stable de warfarine ou si le patient reçoit une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pendant > 1 semaine au moment de l'inscription.
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. Remarque : En cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après initiation d'un traitement hypolipémiant approprié.
• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, comme en témoignent :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5/µL
• Numération plaquettaire ≥100 000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• aspartate aminotransférase (AST) ou alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN
• Un bloc de tissu archivé inclus en paraffine (primaire ou métastatique) disponible pour les études génomiques est requis.
• Consentement éclairé écrit signé et approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB).

Critère d'exclusion

• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, temsirolimus, évérolimus) ; les patients ayant reçu un traitement antérieur par navelbine dans les 12 mois précédents.
• les patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (par ex. sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.
• Patients nécessitant un traitement avec tout autre glucocorticoïde systémique. Remarque : Cette restriction concernant le choix du glucocorticoïde ne s'applique pas si le patient a besoin d'une cure de <2 semaines de glucocorticoïde pour le traitement d'une pneumonite non infectieuse pendant l'étude (voir rubrique 4.5.2).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à ses excipients.
• Réaction allergique antérieure au trastuzumab pour le traitement du cancer du sein métastatique.
• Radiothérapie concomitante ou planifiée, thérapie hormonale, chimiothérapeutique, expérimentale ou biologique ciblée.
• Neuropathie périphérique ≥grade 3.
• Preuve d'une hémorragie franche ou d'une hernie imminente sur l'imagerie cérébrale de base. Remarque : les micro-hémorragies asymptomatiques sont autorisées.
• Preuve d'une maladie leptoméningée diffuse sur l'IRM cérébrale ou par une cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR) précédemment documentée. Remarque : les métastases durales discrètes sont autorisées.

• Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux ;
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes ;
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments ;
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque ;
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque ;
  • Péricardite symptomatique

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde documenté par des enzymes cardiaques élevées ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction ventriculaire gauche (VG) ;
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association);
  • Cardiomyopathie documentée
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la déroulement de l'étude.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et les vaccins contre la typhoïde.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • fonction pulmonaire gravement altérée, définie comme la spirométrie et la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est ≤ 88 % au repos à l'air ambiant
  • diabète non contrôlé, défini comme une glycémie à jeun > 1,5 x LSN (Remarque : un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai)
  • infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
  • une maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.

• Antécédents connus de séropositivité au VIH.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patients avec une diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf warfarine à faible dose et aspirine ou équivalent, tant que l'INR ≤ 2,0).
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de fruits interdits (ou de leurs jus) et de médicaments interdits énumérés dans les annexes II et III pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, par les deux sexes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'initiation de l'évérolimus.
• Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
• Contre-indication à l'imagerie IRM rehaussée au gadolinium.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.