Everolimuusin, trastutsumabin ja vinorelbiinin tutkimus HER2-positiivisissa rintasyövän aivometastaaseissa

Sisällyttämiskriteerit

• Histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen (IHC 3+ tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) amplifioitu; kliinisellä määrityksellä joko primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta) rinnan adenokarsinooma, jossa on vähintään yksi etenevä ja/tai uusi metastaattinen aivoleesio (>/= 5 mm röntgenkuvauksessa) kallonsisäisen sädehoidon (kokoaivojen sädehoito, stereotaktinen radiokirurgia, gammaveitsi tai vastaava) jälkeen. Potilaat, joilla aivometastaasit (BM) ovat oireettomia ja havaitaan rutiininomaisen aivojen MRI-seulonnan aikana laitoksen protokollien mukaisesti, ovat kelvollisia.
• Aiempi kallonsisäinen sädehoito (kokoaivojen sädehoito, stereotaktinen radiokirurgia, gammaveitsi tai vastaava) on sallittua, mutta ei pakollista.
• Potilaat, joilla ei ole aiemmin hoidettu intrakraniaalista vastetta (ICR), voidaan ottaa mukaan, ellei ICR ole kiireellisesti aiheellista (kuulemalla paikallista terapeuttia, esim. neurokirurgia tai säteilyonkologia).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Ikää vähintään 21 vuotta.
• Ei aikaisempia mTOR-estäjiä
• Aikaisempi navelbiini sallittu, jos navelbiinihoito lopetettiin >/= 12 kuukauden kuluttua tämän protokollan mukaisen hoidon päivästä 1.
• Viimeinen syövän vastainen hoito (mukaan lukien kaikki tutkimuslääkkeet) >/= 2 viikkoa protokollaan perustuvan hoidon aloittamisesta, edellyttäen, että kaikki haittatapahtumat (paitsi hiustenlähtö) ovat hävinneet ≤ asteeseen 1 lähtötilanteessa.
• Ei aktiivista vakavaa infektiota tai muuta samanaikaista sairautta, joka heikentäisi kykyä osallistua tutkimukseen.
• Vasemman kammion ejektiofraktion arviointi (kaikukardiogrammi tai moniportainen kuvausskannaus (MUGA) -skannaus), joka suoritettiin 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista ja osoittaa, että vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥ normaalin alaraja (LLN).
• Jos potilas saa deksametasonia, hänen on saatava vakaa tai aleneva deksametasoni-annos ≥ 7 päivän ajan. Jos potilaalla on eri glukokortikoidi, kuten prednisoni, on muutettava deksametasoniksi ennen ilmoittautumista. Katso everolimuusin annoksen muuttamisesta potilaille, jotka käyttävät deksametasonia.
• Avoimen aivobiopsian ja protokollaan perustuvan hoidon aloittamisen välinen aika ≥4 viikkoa.
• kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2,0. Antikoagulaatio on sallittu, jos INR-tavoite on ≤2,0 vakaalla varfariiniannoksella tai jos potilas saa vakaata pienmolekyylipainoista (LMW) hepariiniannosta > 1 viikon ajan ilmoittautumishetkellä.
• Seerumin paastokolesteroli ≤300 mg/dl TAI ≤7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit ≤2,5 x ULN. Huomautus: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta, kun sopiva lipidejä alentava lääkitys on aloitettu.
• Potilailla on oltava riittävä elinten toiminta, mistä on osoituksena:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5/µL
• Verihiutalemäärä ≥100 000/µL
• Hg ≥9 g/dl
• Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniinitransaminaasi (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• Genomitutkimuksia varten tarvitaan arkistoitu, parafiiniin upotettu kudoslohko (primaarinen tai metastaattinen).
• Allekirjoitettu, institutionaalisen arviointilautakunnan (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa mTOR-estäjillä (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi); potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin navelbiinihoitoa 12 kuukauden aikana.
• potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille tai muille rapamysiinille (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi) tai sen apuaineille.
• Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa millä tahansa muulla systeemisellä glukokortikoidilla. Huomautus: Tätä glukokortikoidin valintaa koskevaa rajoitusta ei sovelleta, jos potilas tarvitsee < 2 viikon glukokortikoidikuurin ei-tarttuvan keuhkotulehduksen hoitoon tutkimuksen aikana (ks. kohta 4.5.2).
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä vinorelbiinille tai sen apuaineille.
• Aiempi allerginen reaktio trastutsumabille metastaattisen rintasyövän hoitoon.
• Samanaikainen tai suunniteltu sädehoito, hormonaalinen, kemoterapeuttinen, kokeellinen tai kohdennettu biologinen hoito.
• Perifeerinen neuropatia ≥ asteen 3.
• Todisteet avoimesta verenvuodosta tai uhkaavasta herniaatiosta aivojen peruskuvauksessa. Huomautus: Oireeton mikroverenvuoto on sallittu.
• Todisteet diffuusista leptomeningeaalisesta sairaudesta aivojen magneettikuvauksessa tai aiemmin dokumentoidulla aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytologialla. Huomaa: erilliset duraalimetastaasit ovat sallittuja.

• Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Angina pectoris, joka vaatii angina pectoris -lääkityksen käyttöä;
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia;
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä;
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen;
  • Läppäsairaus, johon liittyy dokumentoitu sydämen toimintahäiriö;
  • Oireinen perikardiitti

• Aiempi sydämen toimintahäiriö mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti, joka on dokumentoitu kohonneilla sydämen entsyymeillä tai pysyvillä alueellisilla seinämän poikkeavuuksilla vasemman kammion (LV) toiminnan arvioinnissa;
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV);
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi), tai potilaat, jotka saattavat tarvita suurta leikkausta hoidon aikana. tutkimuksen kulkua.
• Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimusjakson aikana. Lähikontaktia heikennettyjä eläviä rokotteita saaneiden kanssa tulee välttää everolimuusihoidon aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa, tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, oraalinen polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), keltakuume, vesirokko ja lavantautirokote Live Oral (TY21a) lavantautirokotteet.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

  • vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometrialla ja keuhkojen diffuusiokapasiteetilla hiilimonoksidille (DLCO), joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai 02 saturaatiosta, joka on ≤ 88 % levossa huoneilmassa
  • hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosiksi > 1,5 x ULN (Huomautus: Optimaalinen glykeeminen hallinta tulee saavuttaa ennen koehoidon aloittamista)
  • aktiiviset (akuutit tai krooniset) tai hallitsemattomat vakavat infektiot
  • maksasairaus, kuten kirroosi tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

Huomautus: Hepatiitti B/C:n sairaushistorian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä seulonnan yhteydessä kaikille potilaille. Hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA- ja hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testaus vaaditaan seulonnassa kaikille potilaille, joilla on positiivinen sairaushistoria riskitekijöiden ja/tai aiemman HBV/HCV-infektion varmistuksen perusteella.

• Tunnettu HIV-seropositiivisuuden historia.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa everolimuusin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi tai jotka käyttävät oraalista K-vitamiinilääkitystä (paitsi pieniannoksinen varfariini ja aspiriini tai vastaava, kunhan INR ≤2,0).
• Ei pysty tai halua lopettaa kiellettyjen hedelmien (tai sen mehujen) ja liitteissä II ja III lueteltujen kiellettyjen lääkkeiden käyttöä vähintään 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen ajaksi.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Molempien sukupuolten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen everolimuusin aloittamista.
• Miespotilaat, joiden seksikumppani(t) on WOCBP ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Vasta-aihe gadoliniumilla tehostetulle MRI-kuvaukselle.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä.
• Lääketieteellisten ohjeiden noudattamatta jättäminen historiassa.