En studie av Everolimus, Trastuzumab och Vinorelbin i HER2-positiva bröstcancer-hjärnmetastaser

Inklusionskriterier

• Histologiskt bekräftad HER2-positiv (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) amplifierad; genom klinisk analys på antingen primär eller metastaserad tumör) adenokarcinom i bröstet med minst en progressiv och/eller ny metastaserad hjärnskada (>/= 5 mm på röntgenbild) efter mottagande av intrakraniell strålbehandling (strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi, gammakniv eller motsvarande). Patienter hos vilka hjärnmetastaser (BM) är asymtomatiska och detekteras under rutinmässig hjärn-MR-screening enligt institutionella protokoll är berättigade.
• Tidigare intrakraniell strålbehandling (strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi, gammakniv eller motsvarande) är tillåten men krävs inte.
• Patienter utan tidigare behandling med intrakraniell respons (ICR) kan inkluderas om inte ICR är akut indicerat (i samråd med en lokal terapeut, dvs. neurokirurg eller strålningsonkolog)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
• Förväntad livslängd >12 veckor.
• Minst 21 år.
• Inga tidigare mTOR-hämmare
• Tidigare navelbine tillåten förutsatt att navelbine-terapi avbröts >/= 12 månader från dag 1 av behandlingen enligt detta protokoll.
• Senaste anti-cancerbehandling (inklusive eventuellt prövningsläkemedel) >/= 2 veckor från start av protokollbaserad behandling, förutsatt att alla biverkningar (andra än alopeci) har försvunnit till ≤grad 1 vid baslinjen.
• Ingen aktiv allvarlig infektion eller annan komorbid sjukdom som skulle försämra förmågan att delta i försöket.
• Utvärdering av vänsterkammars ejektionsfraktion (ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) scan) utförd inom 4 veckor före studiestart och visar ett värde för vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre normalgräns (LLN).
• Om patienten är på dexametason, måste den vara på stabil eller minskande dos av dexametason i ≥7 dagar. Om patienten använder en annan glukokortikoid, t.ex. prednison, måste den konverteras till dexametason innan inskrivning. Se dosjustering av everolimus för patienter som tar dexametason.
• Intervall ≥4 veckor mellan öppen hjärnbiopsi och initiering av protokollbaserad behandling.
• internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤2,0. Antikoagulation tillåts om mål-INR ≤2,0 på en stabil dos warfarin eller om patienten får en stabil dos av lågmolekylärt heparin (LMW) i >1 vecka vid tidpunkten för inskrivningen.
• Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤2,5 x ULN. Obs: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.
• Patienter måste ha adekvat organfunktion, vilket framgår av:
• Absolut antal neutrofiler ≥1,5/µL
• Trombocytantal ≥100 000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN)
• aspartataminotransferas (AST) eller alanintransaminas (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN om levermetastaser finns)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Arkiverat, paraffininbäddat vävnadsblock (primärt eller metastatiskt) tillgängligt för genomiska studier krävs.
• Undertecknat, institutionell granskningsnämnd (IRB)-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus); patienter som tidigare har fått behandling med navelbine inom de senaste 12 månaderna.
• patienter med känd överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner (t. sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen.
• Patienter som behöver behandling med någon annan systemisk glukokortikoid. Obs: Denna begränsning avseende val av glukokortikoid gäller inte om patienten skulle behöva <2 veckors behandling med glukokortikoid för behandling av icke-infektiös pneumonit under studien (se avsnitt 4.5.2).
• Patienter med känd överkänslighet mot vinorelbin eller dess hjälpämnen.
• Tidigare allergisk reaktion mot trastuzumab för behandling av metastaserad bröstcancer.
• Samtidig eller planerad strålning, hormonell, kemoterapeutisk, experimentell eller riktad biologisk behandling.
• Perifer neuropati ≥grad 3.
• Bevis på uppriktig blödning eller förestående bråck vid baslinjeavbildning av hjärnan. Obs: asymtomatisk mikroblödning är tillåten.
• Bevis för diffus leptomeningeal sjukdom på hjärn-MRT eller genom tidigare dokumenterad cerebrospinalvätska (CSF) cytologi. Obs: diskreta durametastaser är tillåtna.

• Aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin;
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner;
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin;
  • Överledningsavvikelse som kräver en pacemaker;
  • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen;
  • Symtomatisk perikardit

• Historik med hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt dokumenterad av förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av vänster kammare (LV) funktion;
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV);
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi), eller patienter som kan behöva en större operation under studieförloppet.
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom 1 vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden. Nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och tyfusvaccin Live Oral (TY21a) tyfus.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • allvarligt nedsatt lungfunktion, definierad som spirometri och diffusionslungkapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02-mättnad som är ≤88 % i vila på rumsluft
  • okontrollerad diabetes, definierad som fastande serumglukos >1,5 x ULN (Obs: Optimal glykemisk kontroll bör uppnås innan försöksbehandling påbörjas)
  • aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade allvarliga infektioner
  • leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. Hepatit B-virus (HBV) DNA- och hepatit C-virus (HCV) RNA-polymeraskedjereaktion (PCR)-test krävs vid screening för alla patienter med en positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.

• En känd historia av HIV-seropositivitet.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av everolimus (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patienter med aktiv, blödande diates eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom lågdos warfarin och acetylsalicylsyra eller motsvarande, så länge som INR ≤2,0).
• Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjuden frukt (eller dess juicer) och förbjudna mediciner som anges i bilagorna II och III under minst 14 dagar eller 5 halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studietiden.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Adekvat preventivmedel måste användas under hela prövningen och i 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet, av båda könen. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan everolimus påbörjas.
• Manliga patienter vars sexuella partner(er) är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
• Kontraindikation för gadoliniumförstärkt MR-undersökning.
• Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.