BAY81-8973 儿科安全性和有效性试验
2023年11月16日 更新者：Bayer
一项多中心 III 期非对照开放标签试验，以评估 BAY81-8973 在接受预防治疗的严重血友病 A 儿童中的安全性和有效性
主要目的是评估使用 BAY81-8973 治疗严重血友病 A 儿童突破性出血的预防和治疗的安全性和有效性。
次要目标是
- 评估手术期间 BAY81-8973 的安全性和有效性。
- 评估 BAY81-8973 的增量恢复。
- 评估一部分儿童的药代动力学 (PK) 参数（既往接受治疗的患者 [PTP] 和既往未接受治疗的患者 [PUP] / 最低限度接受治疗的患者 [MTP] - 参与 PK 取样是自愿的，需要征得同意）。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
94
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Århus N、丹麦、8200
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Ramat Gan、以色列、5262000
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Kazan、俄罗斯联邦、139445
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Kirov、俄罗斯联邦、610027
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Volgograd、俄罗斯联邦、400138
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Plovdiv、保加利亚、4002
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Varna、保加利亚、9010
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Alberta
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2C8
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 3Z5
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
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Budapest、匈牙利、1089
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Debrecen、匈牙利、4032
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Mohacs、匈牙利、7700
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Oaxaca、墨西哥、68000
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Jalisco
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Guadalajara、Jalisco、墨西哥、44280
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Querétaro
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San Juan del Río、Querétaro、墨西哥、76800
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Lazio
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Roma、Lazio、意大利、00165
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Lombardia
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Milano、Lombardia、意大利、20122
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Puglia
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Bari、Puglia、意大利、70126
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Sicilia
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Catania、Sicilia、意大利、95123
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Veneto
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Padova、Veneto、意大利、35128
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Riga、拉脱维亚、LV-1004
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Oslo、挪威
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Lodz、波兰、91-738
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Warszawa、波兰、00-576
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Wroclaw、波兰、50-368
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Dublin
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Crumlin、Dublin、爱尔兰、12
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Vilnius、立陶宛、08406
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Bucharest、罗马尼亚、022328
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Bucharest、罗马尼亚、011026
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Cluj-Napoca、罗马尼亚、400177
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Timisoara、罗马尼亚、300011
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70112
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
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Cleveland、Ohio、美国、44106
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Columbus、Ohio、美国、43205-2696
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A Coruña、西班牙、15006
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Alicante、西班牙、03010
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Cáceres、西班牙、10003
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Madrid、西班牙、28046
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Valencia、西班牙、46026
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Barcelona
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Esplugues de LLobregat、Barcelona、西班牙、8950
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Buenos Aires
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Bahía Blanca、Buenos Aires、阿根廷、B8001HXM
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1秒 至 12年 (孩子)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 男性
- PTP（既往接受过治疗的患者）：年龄 <= 12 岁
- PUP（以前未接受过治疗的患者）/MTP（接受过最少治疗的患者）：年龄 < 6 岁
- 重度血友病 A 定义为 < 1% FVIII 浓度 (FVIII:C)
- PTP：>= 50 天暴露于任何 FVIII 浓缩物，目前没有抑制性抗体的证据，也没有 FVIII 抑制剂形成的历史
- PUP：之前没有接触过任何 FVIII 产品
- MTP：使用任何 FVIII 产品的 ED 不超过 3 次，目前没有抑制性抗体的证据，也没有 FVIII 抑制剂形成的历史
排除标准：
- 患有不同于 A 型血友病的另一种出血性疾病
- 伴有血小板减少症（血小板计数 < 100 000/mm^3）
- 肌酐 > 正常上限的 2 倍或天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) > 正常上限的 5 倍
- 筛选时没有阴性抑制剂测试（PUP 除外）
- 接受化疗，免疫调节药物，最近一个月内接受过另一种研究性 FVIII 产品，或最近 3 个月内接受过另一种试验性药物
- 需要任何术前用药才能耐受 FVIII 治疗
- 已知对活性物质、小鼠或仓鼠蛋白过敏
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PTP 0-12 岁
年龄低于 12 岁的既往治疗患者 (PTP) 接受 BAY81-8973 25-50 IU/kg 治疗，每周至少 2 次，持续 6 个月，在主要研究 - A 部分中至少暴露 50 天 (ED)。参与者已达到至少 50主要研究 - A 部分的 ED 被邀请参加开放标签扩展研究（可选）。
从主要研究 - A 部分过渡到扩展研究的参与者接受 BAY81-8973，25-50 IU/kg 至少 2 次/周，至少 100 次累积 ED（主要研究 - A 部分和扩展研究）。
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主要研究：25-50 IU/kg 至少 2 次/周，持续 6 个月和至少 50 次 ED，IV 输注；扩展研究：25-50 IU/kg 至少 2x/周，至少 100 次累积 ED（主要研究 - A 部分和扩展研究），IV 输注。
暴露日 (ED)：一个 ED 是一个时间单位（1 天），在此期间患者接受血友病的替代治疗。
主要研究：15-50 IU/kg 至少 1 次/周，至少 50 次 ED 或直至出现抑制剂，IV 输注；扩展研究：对于在主要研究中达到至少 50 次 ED 的参与者 - B 部分：25-50 IU/kg 至少 2x/周，至少 100 次累积 ED（主要研究 - B 部分和扩展研究），IV 输注。
对于在主要研究中产生抑制剂的参与者 - B 部分：研究者和协调研究者酌情决定每天最多 200 IU/kg 或每天两次 100 IU/kg，直至成功根除抑制剂，或直至失败，长达 18 个月（超过 18 个月的治疗需要与发起人和协调研究者达成协议），静脉输注
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实验性的：PUP/MTP 0-<6 岁
既往未经治疗的患者 (PUP) 或最低限度治疗的患者（MTP，与任何 FVIII 产品接触时间不超过 3 天 (ED) 的患者）接受 BAY81-8973 15-50 IU/kg 至少 1 次/周，持续至少 50 次 ED或直到主要研究 - B 部分中出现抑制剂。在主要研究 - B 部分中达到至少 50 ED 的参与者被邀请参加一项开放标签扩展研究，并接受 BAY81-8973 25-50 IU/kg 至少 2 次/周至少 100 次累积 ED（主要研究 - B 部分和扩展研究）；在主要研究 - B 部分中开发出抑制剂的参与者被邀请参加开放标签扩展研究，并接受 BAY81-8973 的免疫耐受诱导 (ITI) 治疗，直至成功根除抑制剂或直至失败，持续约 18 个月。
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主要研究：25-50 IU/kg 至少 2 次/周，持续 6 个月和至少 50 次 ED，IV 输注；扩展研究：25-50 IU/kg 至少 2x/周，至少 100 次累积 ED（主要研究 - A 部分和扩展研究），IV 输注。
暴露日 (ED)：一个 ED 是一个时间单位（1 天），在此期间患者接受血友病的替代治疗。
主要研究：15-50 IU/kg 至少 1 次/周，至少 50 次 ED 或直至出现抑制剂，IV 输注；扩展研究：对于在主要研究中达到至少 50 次 ED 的参与者 - B 部分：25-50 IU/kg 至少 2x/周，至少 100 次累积 ED（主要研究 - B 部分和扩展研究），IV 输注。
对于在主要研究中产生抑制剂的参与者 - B 部分：研究者和协调研究者酌情决定每天最多 200 IU/kg 或每天两次 100 IU/kg，直至成功根除抑制剂，或直至失败，长达 18 个月（超过 18 个月的治疗需要与发起人和协调研究者达成协议），静脉输注
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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48 小时内年化总出血次数
大体时间：输注后48小时内
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所有预防性输注后 48 小时内发生的总出血的年化次数（平均值 +/- 标准差）（A 部分：6 个月和至少 50 个暴露天数 [EDs]；B 部分：至少 50 个 EDs 或直到出现抑制剂）进行了总结和汇报。
总出血：自发性出血、外伤性出血（仅治疗的出血被归类为自发性或外伤）、未治疗的出血和“其他”出血（“其他”出血是输液，原因为“其他”）的总和。
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输注后48小时内
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48 小时内年化总出血次数
大体时间：输注后48小时内
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所有预防性输注后 48 小时内发生的总出血的年化次数（中位数 [四分位数间距 (Q1-Q3)]）（A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 [ED]；B 部分：至少 50 ED 或直到抑制剂开发）被总结和报告。
总出血：自发性出血、外伤性出血（仅治疗的出血被归类为自发性或外伤）、未治疗的出血和“其他”出血（“其他”出血是输液，原因为“其他”）的总和。
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输注后48小时内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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预防治疗期间总出血的年化次数
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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总结并报告了预防治疗期间发生的总出血的年化次数（平均值 +/- 标准差）。
总出血：自发性出血、外伤性出血（仅治疗的出血被归类为自发性或外伤）、未治疗的出血和“其他”出血（“其他”出血是输液，原因为“其他”）的总和。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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预防治疗期间总出血的年化次数
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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总结并报告了预防治疗期间发生的总出血事件的年化次数（中位数 [四分位间距 (Q1-Q3)]）。
总出血：自发性出血、外伤性出血（仅治疗的出血被归类为自发性或外伤）、未治疗的出血和“其他”出血（“其他”出血是输液，原因为“其他”）的总和。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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大手术和小手术期间的止血控制
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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对于在研究期间接受过大手术或小手术的参与者，手术期间的止血情况被评估为优、良、中或差。
汇总并报告每次评估的手术次数。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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主要研究中出现抑制剂的参与者人数
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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在主要研究期间确认阳性 FVIII 抑制剂滴度（≥ 0.6 Bethesda 单位 [BU/mL]）的参与者人数被总结并归类为产生低滴度抑制剂的参与者（即
≥ 0.6 至 ≤ 5.0 BU/mL）和参与者产生高效价抑制剂（即
> 5.0 BU/毫升）。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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在扩展研究中开发新抑制剂的参与者人数
大体时间：从扩展研究开始到至少 100 个累积暴露天数 (ED)（中位数 421 ED；中位数 3.8 年）
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在主要研究期间未产生抑制物但在扩展研究期间产生抑制物（确认阳性 FVIII 抑制物滴度 [≥ 0.6 BU/mL]）的参与者人数被总结并归类为产生低滴度抑制物（即产生低滴度抑制物）的参与者（即
≥ 0.6 至 ≤ 5.0 BU/mL）和参与者产生高效价抑制剂（即
> 5.0 BU/毫升）。
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从扩展研究开始到至少 100 个累积暴露天数 (ED)（中位数 421 ED；中位数 3.8 年）
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因子 VIII 回收值
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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确定输注结束后 20-30 分钟时因子 VIII (FVIII) 的增量恢复，并报告平均恢复值。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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所有输液中因子 VIII 的消耗
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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总结了所有输液的因子 VIII (FVIII) 使用/消耗。
计算并报告每年每个参与者体重的消耗量。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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预防性输液中 FVIII 的消耗
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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总结了预防性输注的因子 VIII (FVIII) 使用/消耗。
计算并报告每年每个参与者体重的消耗量。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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在治疗出血的输液中消耗 FVIII
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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总结了用于治疗突破性出血的输液中因子 VIII (FVIII) 的使用/消耗。
计算并报告每年每个参与者体重的消耗量。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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每次出血的输注次数
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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用于治疗出血的输注次数定义为治疗出血的首次输注加上治疗同一出血的所有后续输注（如果有的话）。
计算并报告每次出血的输注次数的平均值。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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对出血治疗的反应
大体时间：A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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参与者或护理人员被要求评估对出血治疗的反应为极好、良好、中等或较差。
汇总并报告每次评估的出血百分比。
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A 部分：6 个月和至少 50 个暴露日 (ED)（中位数 73 个 ED；中位数 6 个月）； B 部分：至少 50 次 ED 或直到出现抑制剂（中位数 46 次 ED；中位数 8 个月）
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BAY81-8973 在血浆中的半衰期 (t1/2)
大体时间：输注前和输注后 24 小时
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测量了 BAY81-8973 在血浆中的半衰期 (t1/2)。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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输注前和输注后 24 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 研究主任：Bayer Study Director、Bayer
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Oldenburg J, Windyga J, Hampton K, Lalezari S, Tseneklidou-Stoeter D, Beckmann H, Maas Enriquez M. Safety and efficacy of BAY 81-8973 for surgery in previously treated patients with haemophilia A: results of the LEOPOLD clinical trial programme. Haemophilia. 2016 May;22(3):349-53. doi: 10.1111/hae.12839. Epub 2016 Mar 1.
- Ljung R, Kenet G, Mancuso ME, Kaleva V, Rusen L, Tseneklidou-Stoeter D, Michaels LA, Shah A, Hong W, Maas Enriquez M; investigators of the LEOPOLD Kids Trial. BAY 81-8973 safety and efficacy for prophylaxis and treatment of bleeds in previously treated children with severe haemophilia A: results of the LEOPOLD Kids Trial. Haemophilia. 2016 May;22(3):354-60. doi: 10.1111/hae.12866. Epub 2015 Dec 9.
- Keating GM. BAY 81-8973 (Octocog Alfa; Kovaltry(R)): A Review in Haemophilia A. BioDrugs. 2016 Oct;30(5):453-459. doi: 10.1007/s40259-016-0191-4.
- Shah A, Delesen H, Garger S, Lalezari S. Pharmacokinetic properties of BAY 81-8973, a full-length recombinant factor VIII. Haemophilia. 2015 Nov;21(6):766-71. doi: 10.1111/hae.12691. Epub 2015 May 8.
- Maas Enriquez M, Thrift J, Garger S, Katterle Y. BAY 81-8973, a full-length recombinant factor VIII: Human heat shock protein 70 improves the manufacturing process without affecting clinical safety. Protein Expr Purif. 2016 Nov;127:111-115. doi: 10.1016/j.pep.2016.07.009. Epub 2016 Jul 18.
- Garmann D, McLeay S, Shah A, Vis P, Maas Enriquez M, Ploeger BA. Population pharmacokinetic characterization of BAY 81-8973, a full-length recombinant factor VIII: lessons learned - importance of including samples with factor VIII levels below the quantitation limit. Haemophilia. 2017 Jul;23(4):528-537. doi: 10.1111/hae.13192. Epub 2017 Feb 20.
- Mahlangu JN, Ahuja SP, Windyga J, Church N, Shah A, Schwartz L. BAY 81-8973, a full-length recombinant factor VIII for the treatment of hemophilia A: product review. Ther Adv Hematol. 2018 Jul;9(7):191-205. doi: 10.1177/2040620718777903. Epub 2018 Jun 12.
- Kenet G, Ljung R, Rusen L, Kerlin BA, Blanchette V, Saulyte Trakymiene S, Uscatescu V, Beckmann H, Tseneklidou-Stoeter D, Church N. Continued benefit demonstrated with BAY 81-8973 prophylaxis in previously treated children with severe haemophilia A: Interim analysis from the LEOPOLD Kids extension study. Thromb Res. 2020 May;189:96-101. doi: 10.1016/j.thromres.2020.03.005. Epub 2020 Mar 9.
- Kenet G, Moulton T, Wicklund BM, Ahuja SP, Escobar M, Mahlangu J. Switching from Sucrose-Formulated rFVIII to Octocog Alfa (BAY 81-8973) Prophylaxis Improves Bleed Outcomes in the LEOPOLD Clinical Trials. J Blood Med. 2023 Jun 7;14:379-388. doi: 10.2147/JBM.S405624. eCollection 2023.
- Ljung R, Chan AKC, Glosli H, Afonja O, Becker B, Tseneklidou-Stoeter D, Mancuso ME, Saulyte-Trakymiene S, Kenet G. BAY 81-8973 Efficacy and Safety in Previously Untreated and Minimally Treated Children with Severe Hemophilia A: The LEOPOLD Kids Trial. Thromb Haemost. 2023 Jan;123(1):27-39. doi: 10.1055/s-0042-1757876. Epub 2023 Jan 10.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年6月9日
初级完成 (实际的)
2019年9月9日
研究完成 (实际的)
2020年10月27日
研究注册日期
首次提交
2011年2月18日
首先提交符合 QC 标准的
2011年3月8日
首次发布 (估计的)
2011年3月9日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年12月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年11月16日
最后验证
2023年11月1日
更多信息
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