评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴对纤维肌痛患者临床疗效的研究 (FMS201)
一项 II 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究，旨在评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴对纤维肌痛患者的临床益处
临床研究表明，中枢神经系统 (CNS) 中去甲肾上腺素浓度增加与纤维肌痛疼痛减轻之间存在相关性。 因此，作为去甲肾上腺素的前体药物，屈昔多巴可能通过增加中枢神经系统去甲肾上腺素水平来减轻疼痛，从而使纤维肌痛患者受益。
由于这种益处被认为是一种中枢作用，因此添加卡比多巴（一种外周多巴脱羧酶 (DDC) 抑制剂）可能会对药物的治疗效果产生有利影响。 Carbidopa 被用作外周 DDC 的阻断剂，DDC 是一种将屈昔多巴转化为去甲肾上腺素所需的酶。 因此，外周 DDC 的抑制应导致减少由外周产生去甲肾上腺素引起的任何副作用，同时允许增加中枢水平，并因此增加中枢介导的益处。
该研究的目的是获取有关屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴联合治疗纤维肌痛患者的正确剂量、有效性和安全性的信息。
研究概览
详细说明
纤维肌痛综合征 (FMS) 和慢性广泛性疼痛 (CWP) 是称为功能性躯体综合征的更广泛类别中的两种综合征。 美国风湿病学会（ACR）将慢性广泛性疼痛（CWP）定义为累及身体两侧的腰部以上和腰部以下疼痛，持续至少3个月。 纤维肌痛综合征 (FMS) 是 CWP 的一个子集，是一种以睡眠障碍、疲劳、头痛、晨僵、感觉异常和焦虑为特征的多系统疾病。
虽然对于具体的病因和发病机制存在争议，但纤维肌痛通常被认为是中枢疼痛处理紊乱的结果，特别是神经内分泌系统。 与健康对照相比，纤维肌痛患者的脑脊液 (CSF) 中三种神经递质（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）的代谢物水平较低。 这些神经递质的低周转率支持纤维肌痛代谢缺陷的假设，并表明该缺陷发生在神经调节水平。 一项检查永久性减少脊髓去甲肾上腺素能神经支配的影响的研究结果表明，去甲肾上腺素的镇痛作用与阿片能和速动能神经传递密切相关。
屈昔多巴 [也称为 L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine、L-threo-DOPS 或 L-DOPS] 是去甲肾上腺素 (NE) 的合成氨基酸前体的国际非专利名称 (INN)，它最初由日本住友制药株式会社开发。 1989年获准在日本使用。 屈昔多巴已被证明可以改善由多种病症引起的直立性低血压症状，包括 Shy Drager 综合征（多系统萎缩）、纯自主神经衰竭和帕金森病。 DOPS有四种立体异构体；然而，只有 L-苏型对映体（屈昔多巴）具有生物活性。 在日本进行的临床研究和上市后监测计划的数据表明，屈昔多巴最常报告的药物不良反应是血压升高、恶心和头痛。 在迄今为止的临床研究中，数据表明屈昔多巴作为去甲肾上腺素前体具有良好的耐受性和有效性。
临床前和临床研究表明，屈昔多巴对慢性疼痛患者具有镇痛作用。 已证明中枢神经系统 (CNS) 去甲肾上腺素水平的增加与镇痛作用相关。 根据迄今为止的临床前和临床发现，假设屈昔多巴可以通过增加去甲肾上腺素的中枢神经系统水平来减轻纤维肌痛患者的疼痛。
卡比多巴是一种多巴脱羧酶 (DDC) 抑制剂。 在治疗剂量下，卡比多巴不会穿过血脑屏障，因此不应抑制屈昔多巴向 NE 的中枢神经系统代谢。降低外周 DDC 的活性可以使屈昔多巴代谢集中在中枢神经系统。 这种 CNS 重点应增加 CNS 反应，同时还限制与外周屈昔多巴代谢相关的血压升高。 此外，由于 DDC 是将屈昔多巴转化为其活性代谢物去甲肾上腺素所需的一种酶，因此利用卡比多巴抑制外周 DDC 应该会减少由外周产生 NE 引起的任何副作用，同时允许增加中枢水平，因此增加了中央调解的好处。
本研究的主要目的是确定屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴在治疗与纤维肌痛相关的疼痛中的功效。 次要目标包括：评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴组合对纤维肌痛症状和体征的影响，评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴组合对纤维肌痛患者整体生活质量的影响，评估剂量-不同剂量屈昔多巴、卡比多巴和屈昔多巴/卡比多巴联合治疗纤维肌痛患者对屈昔多巴的反应关系，评估不同剂量屈昔多巴、卡比多巴和屈昔多巴/卡比多巴联合治疗纤维肌痛患者的临床获益，估计最佳剂量使用响应面方法缓解纤维肌痛，并评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴治疗的安全性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Barnsley、英国、S75 2EP
- Rheumatology Department; Barnsley Hospital NHS Foundation Trust
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Liverpool、英国、L18 1HQ
- MAC UK Neuroscience
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London、英国、SE5 9RJ
- Academic Dept of Rheumatology, Kings College London
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Manchester、英国、M32 0UT
- MAC UK Neuroscience
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Newcastle Upon Tyne、英国、NE7 7DN
- Musculoskeletal Department; Freeman Hospital
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Poole、英国、BH15 2JB
- Rheumatology Department, Poole Hospital NHS Trust
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Salford、英国、M6 8HD
- Clinical Trials Unit; Main Hospital; Salford Rooyal NHS Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁或以上的男性或女性
- 根据 1990 年美国风湿病学会 (ACR) 标准定义的纤维肌痛的临床诊断
- 提供参与研究的书面知情同意书，并了解他们可以在不影响他们未来医疗护理的情况下随时撤回同意书
- 在筛选和基线访视时，SF-MPQ 的视觉模拟疼痛量表 (VAS-P) 部分得分在 20 毫米到 90 毫米之间
排除标准：
- 有不受控制的高血压（定义为收缩压 >160 mmHg 和/或舒张压 >110 mmHg）或使用≥2 种抗高血压药物
- 目前服用普瑞巴林的患者；除非他们提供书面知情同意书并同意在其他筛选程序前 3 周和研究期间停止使用普瑞巴林
- 目前正在服用三环类抗抑郁药
- 目前正在服用任何去甲肾上腺素再摄取抑制剂
- 在汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D) 上，临床相关抑郁症的评分大于 17 分
- 已知或疑似药物或物质滥用史
- 未使用医学上可接受的避孕措施的育龄妇女（生殖潜力：女性受试者应为绝经后（至少连续 12 个月闭经）、手术绝育或正在使用避孕措施的育龄妇女 (WOCP)或同意在整个研究期间和最后一剂研究产品后的 4 周内使用可接受的避孕方法。 可接受的避孕药具包括宫内节育器 (IUD)、激素类避孕药具（口服、长效、贴剂或注射剂）和双重屏障方法，例如避孕套或带有杀精凝胶或泡沫的隔膜。 如果使用激素避孕药，则应按照包装说明书服用。 目前没有性活跃的 WOCP 如果他们决定在研究期间和最后一剂研究产品后的 4 周内变得性活跃，则必须同意使用可接受的避孕措施，如上文所定义。 对于 WOCP，必须在筛选、基线和研究终止时进行尿妊娠试验；结果在筛选和基线时必须为阴性。 任何阳性结果将通过血清 β HCG 妊娠试验确认）。
- 伴侣是 WOCP 的性活跃男性必须同意在研究期间和最后一次给药后的 4 周内使用安全套
- 怀孕、哺乳或计划在本研究过程中怀孕的女性
- 已知或怀疑对研究药物或其任何成分过敏
- 研究者认为有任何明显的心律失常
- 任何严重的全身性、肝脏、心脏或肾脏疾病
- 糖尿病或尿崩症
- 有闭角型青光眼病史
- 目前患有已知或疑似恶性肿瘤。 有癌症病史的患者必须在随机分组前至少 5 年无症状和无治疗，非黑色素瘤、非浸润性皮肤癌（如基底细胞癌）患者除外，他们不应有在研究开始后一年内进行过干预或复发
- 患有已知胃肠道疾病或研究者认为可能影响研究药物吸收的其他胃肠道疾病的患者
- 研究者认为，临床检查或实验室检测有临床意义的异常
- 研究者认为，因个人或家庭情况无法充分合作
- 在研究者看来，患有干扰诊断和/或研究进行的精神障碍，例如 精神分裂症、重度抑郁症、痴呆症
- 在研究期间不能或不愿意遵守研究要求
- 在研究开始前 1 个月内参加过另一项使用研究药物（包括指定患者或同情使用方案）的临床试验
- 以前参加过研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂 TID
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口服，安慰剂 TID
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴 200mg TID
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口服，200mg、400mg 或 600mg TID，持续时间包括长达 1 周的盲法滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴 400mg TID
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口服，200mg、400mg 或 600mg TID，持续时间包括长达 1 周的盲法滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴 600mg TID
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口服，200mg、400mg 或 600mg TID，持续时间包括长达 1 周的盲法滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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有源比较器：卡比多巴 25mg TID
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口服、25mg 或 50mg TID，持续时间包括最多 1 周的盲法滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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有源比较器：卡比多巴 50 mg TID
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口服、25mg 或 50mg TID，持续时间包括最多 1 周的盲法滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 200mg/25mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 400mg/25mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 600mg/25mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 200mg/50mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 400mg/50mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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实验性的：屈昔多巴/卡比多巴 600mg/50mg TID
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口服，200mg/25mg、400mg/25mg、600mg/25mg、200mg/50mg、400mg/50mg 或 600mg/50mg TID。
持续时间包括最多 1 周的滴定期，然后是 8 周的治疗期。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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确定屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴治疗纤维肌痛相关疼痛的疗效
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴组合对纤维肌痛体征和症状（包括抑郁、疲劳和睡眠障碍）的影响
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴组合对纤维肌痛患者整体生活质量的影响
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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评估屈昔多巴（200、400 和 600mg TID）、卡比多巴（25 和 50mg TID）和屈昔多巴/卡比多巴组合（200/25、200/50、400/25、400/50、600/ 25 和 600/50mg TID）治疗纤维肌痛患者
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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评估用 200、400 和 600 毫克屈昔多巴 TID 或 25 和 50 毫克卡比多巴 TID 以及屈昔多巴/卡比多巴组合 200/25、200/50、400/25、400/50、600/25 和 600/ 50mg TID 治疗纤维肌痛患者
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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使用响应曲面法估计缓解纤维肌痛的最佳剂量
大体时间：基线至 8 周治疗期结束
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基线至 8 周治疗期结束
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根据治疗中出现的不良事件 (AE) 的发生以及整个研究中血压、心率、心电图和实验室检查结果的具体评估，评估屈昔多巴和屈昔多巴/卡比多巴治疗的安全性。
大体时间：基线至 8 周治疗期后 4 周随访期结束
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基线至 8 周治疗期后 4 周随访期结束
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ernest Choy, M.D.、Academic Dept of Rheumatology Kings College London
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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