Studie zur Bewertung des klinischen Nutzens von Droxidopa und Droxidopa/Carbidopa bei Patienten mit Fibromyalgie (FMS201)

Das Fibromyalgie-Syndrom (FMS) und der chronische weitverbreitete Schmerz (CWP) sind zwei Syndrome innerhalb einer breiteren Klasse, die als funktionelle somatische Syndrome bekannt ist. Chronischer ausgedehnter Schmerz (CWP) wird nach Angaben des American College of Rheumatology (ACR) als Schmerz oberhalb und unterhalb der Taille definiert, der beide Körperseiten betrifft und mindestens drei Monate anhält. Das Fibromyalgie-Syndrom (FMS), eine Untergruppe von CWP, ist eine Multisystemerkrankung, die durch Schlafstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Morgensteifheit, Parästhesien und Angstzustände gekennzeichnet ist.

Obwohl es Diskussionen über die spezifische Ätiologie und Pathogenese gibt, geht man allgemein davon aus, dass Fibromyalgie das Ergebnis einer Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, insbesondere des neuroendokrinen Systems, ist. Es wurde gezeigt, dass Fibromyalgie-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen geringere Mengen an Metaboliten von drei Neurotransmittern (Serotonin, Noradrenalin und Dopamin) in ihrer Liquor cerebrospinalis (CSF) aufweisen. Die geringe Umsatzrate dieser Neurotransmitter stützt die Hypothese eines Stoffwechseldefekts bei Fibromyalgie und legt nahe, dass der Defekt auf neuroregulatorischer Ebene auftritt. Ergebnisse einer Studie, die die Wirkung einer dauerhaften Verringerung der noradrenergen Innervation des Rückenmarks untersuchte, legen nahe, dass die antinozizeptiven Wirkungen von Noradrenalin eng mit der opioidergen und tachykinergen Neurotransmission verknüpft sind.

Droxidopa [auch bekannt als L-threo-3,4-dihydroxyphenylserin, L-threo-DOPS oder L-DOPS] ist der internationale Freiname (INN) für eine synthetische Aminosäurevorstufe von Noradrenalin (NE), die wurde ursprünglich von Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japan, entwickelt. In Japan ist es seit 1989 zur Verwendung zugelassen. Es wurde gezeigt, dass Droxidopa die Symptome einer orthostatischen Hypotonie lindert, die aus einer Vielzahl von Erkrankungen resultieren, darunter das Shy-Drager-Syndrom (Multisystematrophie), rein autonomes Versagen und die Parkinson-Krankheit. Es gibt vier Stereoisomere von DOPS; Allerdings ist nur das L-threo-Enantiomer (Droxidopa) biologisch aktiv. Daten aus klinischen Studien und Post-Marketing-Überwachungsprogrammen, die in Japan durchgeführt wurden, zeigen, dass die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Droxidopa erhöhter Blutdruck, Übelkeit und Kopfschmerzen sind. Bisherige klinische Studien deuten darauf hin, dass Droxidopa als Noradrenalin-Vorläufer gut verträglich und wirksam ist.

Präklinische und klinische Studien legen nahe, dass Droxidopa bei Patienten mit chronischen Schmerzen eine analgetische Wirkung hat. Es wurde gezeigt, dass ein Anstieg der Noradrenalinspiegel im zentralen Nervensystem (ZNS) mit einer analgetischen Wirkung korreliert. Basierend auf den bisherigen präklinischen und klinischen Erkenntnissen wird die Hypothese aufgestellt, dass Droxidopa bei Fibromyalgie-Patienten eine Schmerzlinderung bewirken kann, indem es den Noradrenalinspiegel im ZNS erhöht.

Carbidopa ist ein DOPA-Decarboxylase (DDC)-Hemmer. In therapeutischen Dosen passiert Carbidopa die Blut-Hirn-Schranke nicht und sollte daher den ZNS-Metabolismus von Droxidopa zu NE nicht hemmen. Durch die Verringerung der Aktivität von DDC in der Peripherie kann der Droxidopa-Metabolismus auf das ZNS konzentriert werden. Dieser ZNS-Fokus sollte die ZNS-Reaktion steigern und gleichzeitig den mit dem peripheren Droxidopa-Metabolismus verbundenen Anstieg des Blutdrucks begrenzen. Da DDC außerdem ein Enzym ist, das für die Umwandlung von Droxidopa in seinen aktiven Metaboliten Noradrenalin erforderlich ist, sollte die Hemmung von peripherem DDC unter Verwendung von Carbidopa zu einer Verringerung etwaiger Nebenwirkungen führen, die sich aus der peripheren Produktion von NE ergeben, und gleichzeitig eine erhöhte zentrale Produktion ermöglichen Niveaus und damit erhöhte zentral vermittelte Vorteile.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit von Droxidopa und Droxidopa/Carbidopa bei der Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Fibromyalgie zu bestimmen. Zu den sekundären Zielen gehören: Bewertung der Wirkung von Droxidopa und Kombinationen von Droxidopa/Carbidopa auf Anzeichen und Symptome von Fibromyalgie, Bewertung der Wirkung von Droxidopa und Kombinationen von Droxidopa/Carbidopa auf die allgemeine Lebensqualität von Fibromyalgie-Patienten, Bewertung der Dosis- Reaktionsbeziehung für Droxidopa zwischen verschiedenen Dosen von Droxidopa, Carbidopa und Kombinationen von Droxidopa/Carbidopa bei Fibromyalgie-Patienten, Bewertung des klinischen Nutzens der Behandlung mit verschiedenen Dosen von Droxidopa, Carbidopa und Kombinationen von Droxidopa/Carbidopa bei Fibromyalgie-Patienten, Schätzung der optimalen Dosis zur Linderung von Fibromyalgie-Schmerzen mithilfe der Response-Surface-Methode und zur Bewertung der Sicherheit von Droxidopa- und Droxidopa/Carbidopa-Behandlungen.