Studie för att bedöma den kliniska nyttan av Droxidopa och Droxidopa/Carbidopa hos personer med fibromyalgi (FMS201)

Fibromyalgisyndrom (FMS) och kronisk utbredd smärta (CWP) är två syndrom inom en bredare klass som kallas funktionella somatiska syndrom. Kronisk utbredd smärta (CWP) definieras enligt American College of Rheumatology (ACR), som smärta både över och under midjan som involverar båda sidor av kroppen och varar i minst 3 månader. Fibromyalgisyndrom (FMS), en undergrupp av CWP, är en multisystemsjukdom som kännetecknas av sömnstörningar, trötthet, huvudvärk, morgonstelhet, parestesier och ångest.

Även om det finns debatt om specifik etiologi och patogenes, tros fibromyalgi generellt vara resultatet av en störning av central smärtbehandling, särskilt det neuroendokrina systemet. Fibromyalgipatienter har visat sig ha lägre nivåer av metaboliter från tre neurotransmittorer (serotonin, noradrenalin och dopamin) i sin cerebrospinalvätska (CSF) jämfört med friska kontroller. Den låga omsättningshastigheten för dessa signalsubstanser stöder hypotesen om en metabolisk defekt vid fibromyalgi och antyder att defekten uppstår på en neuroregulatorisk nivå. Resultaten av en studie som undersökte effekten av en permanent minskning av den noradrenerga innerveringen av ryggmärgen antydde att de antinociceptiva effekterna av noradrenalin är nära kopplade till opioidergisk och takykinerg neurotransmission.

Droxidopa [även känd som L-treo-3,4-dihydroxifenylserin, L-threo-DOPS eller L-DOPS] är det internationella icke-proprietära namnet (INN) för en syntetisk aminosyraprekursor för noradrenalin (NE), som utvecklades ursprungligen av Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japan. Den har godkänts för användning i Japan sedan 1989. Droxidopa har visat sig förbättra symtom på ortostatisk hypotoni som är ett resultat av en mängd olika tillstånd, inklusive Shy Dragers syndrom (multipelsystematrofi), rent autonomt misslyckande och Parkinsons sjukdom. Det finns fyra stereoisomerer av DOPS; emellertid är endast L-treo-enantiomeren (droxidopa) biologiskt aktiv. Data från kliniska studier och övervakningsprogram efter marknadsföring som utförts i Japan visar att de vanligaste rapporterade biverkningarna av droxidopa är förhöjt blodtryck, illamående och huvudvärk. I hittills kliniska studier tyder data på att droxidopa tolereras väl och är effektivt som en noradrenalinprekursor.

Prekliniska och kliniska studier tyder på att droxidopa har en analgetisk effekt hos patienter med kronisk smärta. En ökning av nivåerna i centrala nervsystemet (CNS) av noradrenalin har visat sig korrelera med en smärtstillande effekt. Baserat på de prekliniska och kliniska fynden hittills, antas det att droxidopa kan ge smärtreduktion hos fibromyalgipatienter genom att öka CNS-nivåerna av noradrenalin.

Carbidopa är en DOPA-dekarboxylas (DDC)-hämmare. Vid terapeutiska doser passerar inte karbidopa blod-hjärnbarriären och bör därför inte hämma CNS-metabolismen av droxidopa till NE. Att minska aktiviteten av DDC i periferin gör att droxidopa-metabolismen kan fokuseras i CNS. Detta CNS-fokus bör öka CNS-svaret samtidigt som det begränsar ökningen av blodtrycket i samband med perifer droxidopa-metabolism. Dessutom, eftersom DDC är ett enzym som krävs för omvandlingen av droxidopa till dess aktiva metabolit noradrenalin, bör hämning av perifer DDC, med användning av Carbidopa, resultera i en minskning av eventuella biverkningar till följd av den perifera produktionen av NE, samtidigt som det möjliggör ökad central nivåer, och därmed ökade centralt förmedlade förmåner.

Det primära syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten av droxidopa och droxidopa/carbidopa vid behandling av smärta i samband med fibromyalgi. Sekundära mål inkluderar: utvärdering av effekten av droxidopa och kombinationer av droxidopa/karbidopa på tecken och symtom på fibromyalgi, utvärdering av effekten av droxidopa och kombinationer av droxidopa/karbidopa på den övergripande livskvaliteten för fibromyalgipatienter, utvärdering av dos- svarssamband för droxidopa mellan olika doser av droxidopa, karbidopa och kombinationer av droxidopa/karbidopa hos fibromyalgipatienter, utvärdering av den kliniska nyttan av behandling med olika doser av droxidopa, karbidopa och kombinationer av droxidopa/karbidopa hos fibromyalgipatienter, uppskattning av den optimala dosen för lindring av fibromyalgismärta med hjälp av responsytmetodologi, och utvärdering av säkerheten för behandlingar med droxidopa och droxidopa/karbidopa.