Estudo para avaliar o benefício clínico da droxidopa e da droxidopa/carbidopa em indivíduos com fibromialgia (FMS201)

A síndrome da fibromialgia (SFM) e a dor crônica generalizada (CWP) são duas síndromes dentro de uma classe mais ampla conhecida como síndromes somáticas funcionais. A dor crônica generalizada (CWP) é definida de acordo com o American College of Rheumatology (ACR), como dor acima e abaixo da cintura envolvendo ambos os lados do corpo e com duração de pelo menos 3 meses. A síndrome da fibromialgia (SFM), um subconjunto do CWP, é uma doença multissistêmica caracterizada por distúrbios do sono, fadiga, dor de cabeça, rigidez matinal, parestesias e ansiedade.

Embora haja debate quanto à etiologia e patogênese específicas, geralmente acredita-se que a fibromialgia seja o resultado de uma perturbação do processamento central da dor, especificamente do sistema neuroendócrino. Pacientes com fibromialgia demonstraram ter níveis mais baixos de metabólitos de três neurotransmissores (serotonina, norepinefrina e dopamina) em seu líquido cefalorraquidiano (LCR) em comparação com controles saudáveis. A baixa taxa de renovação desses neurotransmissores apóia a hipótese de um defeito metabólico na fibromialgia e sugere que o defeito ocorre em um nível neurorregulatório. Os resultados de um estudo que examinou o efeito de uma redução permanente na inervação noradrenérgica da medula espinhal sugeriram que os efeitos antinociceptivos da norepinefrina estão intimamente ligados à neurotransmissão opioidérgica e taquicinérgica.

Droxidopa [também conhecida como L-treo-3,4-diidroxifenilserina, L-treo-DOPS ou L-DOPS] é o nome internacional não proprietário (DCI) de um aminoácido sintético precursor da norepinefrina (NE), que foi originalmente desenvolvido pela Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japão. Foi aprovado para uso no Japão desde 1989. Droxidopa demonstrou melhorar os sintomas de hipotensão ortostática que resultam de uma variedade de condições, incluindo a síndrome de Shy Drager (atrofia de múltiplos sistemas), insuficiência autonômica pura e doença de Parkinson. Existem quatro estereoisômeros do DOPS; no entanto, apenas o L-treo-enantiômero (droxidopa) é biologicamente ativo. Dados de estudos clínicos e programas de vigilância pós-comercialização conduzidos no Japão mostram que as reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas com droxidopa são aumento da pressão arterial, náusea e dor de cabeça. Em estudos clínicos até o momento, os dados sugerem que a droxidopa é bem tolerada e eficaz como precursor da norepinefrina.

Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que a droxidopa tem efeito analgésico em pacientes com dor crônica. Foi demonstrado que um aumento nos níveis de norepinefrina no sistema nervoso central (SNC) está correlacionado com um efeito analgésico. Com base nos achados pré-clínicos e clínicos até o momento, existe a hipótese de que a droxidopa pode proporcionar redução da dor em pacientes com fibromialgia por meio do aumento dos níveis de norepinefrina no SNC.

A carbidopa é um inibidor da DOPA descarboxilase (DDC). Em doses terapêuticas, a carbidopa não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não deve inibir o metabolismo da droxidopa em NE no SNC. A diminuição da atividade do DDC na periferia permite que o metabolismo da droxidopa se concentre no SNC. Este foco no SNC deve aumentar a resposta do SNC, ao mesmo tempo em que limita o aumento da pressão arterial associada ao metabolismo periférico da droxidopa. Além disso, como a DDC é uma enzima necessária para a conversão de droxidopa em seu metabólito ativo norepinefrina, a inibição da DDC periférica, utilizando Carbidopa, deve resultar em uma redução de quaisquer efeitos colaterais resultantes da produção periférica de NE, ao mesmo tempo em que permite um aumento central e, portanto, aumento dos benefícios centralmente mediados.

O objetivo principal deste estudo é determinar a eficácia da droxidopa e da droxidopa/carbidopa no tratamento da dor associada à fibromialgia. Os objetivos secundários incluem: avaliação do efeito da droxidopa e combinações de droxidopa/carbidopa nos sinais e sintomas da fibromialgia, avaliação do efeito da droxidopa e combinações de droxidopa/carbidopa na qualidade de vida geral de pacientes com fibromialgia, avaliação da dose- relação de resposta para droxidopa entre diferentes doses de droxidopa, carbidopa e combinações de droxidopa/carbidopa em pacientes com fibromialgia, avaliação do benefício clínico do tratamento com diferentes doses de droxidopa, carbidopa e combinações de droxidopa/carbidopa em pacientes com fibromialgia, estimativa da dose ideal para alívio da dor da fibromialgia usando metodologia de superfície de resposta e avaliação da segurança dos tratamentos com droxidopa e droxidopa/carbidopa.