Undersøgelse for at vurdere den kliniske fordel ved Droxidopa og Droxidopa/Carbidopa hos personer med fibromyalgi (FMS201)

Fibromyalgi syndrom (FMS) og kronisk udbredt smerte (CWP) er to syndromer inden for en bredere klasse kendt som funktionelle somatiske syndromer. Kronisk udbredt smerte (CWP) defineres ifølge American College of Rheumatology (ACR), som smerter både over og under taljen, der involverer begge sider af kroppen og varer i mindst 3 måneder. Fibromyalgisyndrom (FMS), en undergruppe af CWP, er en multisystemsygdom karakteriseret ved søvnforstyrrelser, træthed, hovedpine, morgenstivhed, paræstesier og angst.

Mens der er debat om specifik ætiologi og patogenese, menes fibromyalgi generelt at være resultatet af en forstyrrelse af central smertebehandling, specifikt det neuroendokrine system. Fibromyalgipatienter har vist sig at have lavere niveauer af metabolitter fra tre neurotransmittere (serotonin, noradrenalin og dopamin) i deres cerebrospinalvæske (CSF) sammenlignet med raske kontroller. Den lave omsætningshastighed af disse neurotransmittere understøtter hypotesen om en metabolisk defekt i fibromyalgi og antyder, at defekten opstår på et neuroregulatorisk niveau. Resultater af en undersøgelse, der undersøgte effekten af ​​en permanent reduktion i den noradrenerge innervation af rygmarven, antydede, at noradrenalins antinociceptive virkninger er tæt forbundet med opioiderg og takykergisk neurotransmission.

Droxidopa [også kendt som L-threo-3,4-dihydroxyphenylserin, L-threo-DOPS eller L-DOPS] er det internationale ikke-proprietære navn (INN) for en syntetisk aminosyreprecursor for noradrenalin (NE), som blev oprindeligt udviklet af Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japan. Det har været godkendt til brug i Japan siden 1989. Droxidopa har vist sig at forbedre symptomer på ortostatisk hypotension, der skyldes en række forskellige tilstande, herunder Shy Drager syndrom (multipel systematrofi), ren autonom svigt og Parkinsons sygdom. Der er fire stereoisomerer af DOPS; dog er kun L-threo-enantiomeren (droxidopa) biologisk aktiv. Data fra kliniske undersøgelser og post-marketing overvågningsprogrammer udført i Japan viser, at de mest almindeligt rapporterede bivirkninger med droxidopa er forhøjet blodtryk, kvalme og hovedpine. I kliniske undersøgelser til dato tyder data på, at droxidopa er veltolereret og effektiv som en noradrenalin-precursor.

Prækliniske og kliniske undersøgelser tyder på, at droxidopa har en analgetisk effekt hos patienter med kroniske smerter. En stigning i centralnervesystemets (CNS) niveauer af noradrenalin har vist sig at korrelere med en smertestillende effekt. Baseret på de prækliniske og kliniske resultater hidtil antages det, at droxidopa kan give smertereduktion hos fibromyalgipatienter ved at øge CNS-niveauerne af noradrenalin.

Carbidopa er en DOPA decarboxylase (DDC) hæmmer. Ved terapeutiske doser krydser carbidopa ikke blod-hjerne-barrieren og bør derfor ikke hæmme CNS-metabolismen af ​​droxidopa til NE. Nedsættelse af aktiviteten af ​​DDC i periferien gør det muligt at fokusere droxidopa-metabolismen i CNS. Dette CNS-fokus bør øge CNS-responset og samtidig begrænse stigningen i blodtryk forbundet med perifer droxidopa-metabolisme. Da DDC er et enzym, der kræves til omdannelsen af ​​droxidopa til dets aktive metabolit noradrenalin, bør hæmning af perifer DDC, ved brug af Carbidopa, resultere i en reduktion af eventuelle bivirkninger som følge af den perifere produktion af NE, samtidig med at det giver mulighed for øget central niveauer og dermed øgede centralt medierede fordele.

Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​droxidopa og droxidopa/carbidopa i behandlingen af ​​smerter forbundet med fibromyalgi. Sekundære mål omfatter: evaluering af effekten af ​​droxidopa og kombinationer af droxidopa/carbidopa på tegn og symptomer på fibromyalgi, evaluering af effekten af ​​droxidopa og kombinationer af droxidopa/carbidopa på den generelle livskvalitet for fibromyalgipatienter, evaluering af dosis- responsforhold for droxidopa mellem forskellige doser af droxidopa, carbidopa og kombinationer af droxidopa/carbidopa hos fibromyalgipatienter, evaluering af den kliniske fordel ved behandling med forskellige doser af droxidopa, carbidopa og kombinationer af droxidopa/carbidopa hos fibromyalgipatienter, estimering af den optimale dosis til lindring af fibromyalgismerter ved brug af responsoverflademetodologi og evaluering af sikkerheden ved behandlinger med droxidopa og droxidopa/carbidopa.