Tutkimus Droxidopan ja Droxidopan/Carbidopan kliinisen hyödyn arvioimiseksi fibromyalgiapotilailla (FMS201)

Fibromyalgia-oireyhtymä (FMS) ja krooninen laajalle levinnyt kipu (CWP) ovat kaksi oireyhtymää laajemmassa luokassa, joka tunnetaan nimellä toiminnalliset somaattiset oireyhtymät. Krooninen laajalle levinnyt kipu (CWP) määritellään American College of Rheumatologyn (ACR) mukaan kivuksi sekä vyötärön ylä- että alapuolelta, joka koskee kehon molempia puolia ja kestää vähintään 3 kuukautta. Fibromyalgiaoireyhtymä (FMS), CWP:n alaryhmä, on monisysteeminen sairaus, jolle on tunnusomaista unihäiriöt, väsymys, päänsärky, aamujäykkyys, parestesiat ja ahdistuneisuus.

Vaikka tietystä etiologiasta ja patogeneesistä käydään keskustelua, fibromyalgian uskotaan yleensä olevan seurausta keskuskivun prosessoinnin, erityisesti neuroendokriinisen järjestelmän, häiriöstä. Fibromyalgiapotilailla on osoitettu olevan aivo-selkäydinnesteessä (CSF) alhaisemmat metaboliittien tasot kolmesta välittäjäaineesta (serotoniini, norepinefriini ja dopamiini) verrattuna terveisiin kontrolleihin. Näiden välittäjäaineiden alhainen vaihtuvuus tukee hypoteesia fibromyalgian metabolisesta viasta ja viittaa siihen, että vika esiintyy hermosäätelytasolla. Selkäytimen noradrenergisen hermotuksen pysyvän vähenemisen vaikutusta tutkineen tutkimuksen tulokset viittasivat siihen, että norepinefriinin antinosiseptiiviset vaikutukset liittyvät läheisesti opioidergiseen ja takykinergiseen hermovälitykseen.

Droksidopa [tunnetaan myös nimellä L-treo-3,4-dihydroksifenyyliseriini, L-treo-DOPS tai L-DOPS] on kansainvälinen ei-omistettu nimi (INN) norepinefriinin (NE) synteettiselle aminohappoprekursorille. sen on alun perin kehittänyt Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japani. Se on hyväksytty käytettäväksi Japanissa vuodesta 1989 lähtien. Droxidopan on osoitettu parantavan ortostaattisen hypotension oireita, jotka johtuvat useista eri tiloista, mukaan lukien Shy Drager -oireyhtymä (multiple System Atrophy), puhdas autonominen vajaatoiminta ja Parkinsonin tauti. DOPS:lla on neljä stereoisomeeriä; kuitenkin vain L-treo-enantiomeeri (droksidopa) on biologisesti aktiivinen. Tiedot kliinisistä tutkimuksista ja Japanissa suoritetuista markkinoille tulon jälkeisistä seurantaohjelmista osoittavat, että droksidopan yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat kohonnut verenpaine, pahoinvointi ja päänsärky. Tähän mennessä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa saadut tiedot viittaavat siihen, että droksidopa on hyvin siedetty ja tehokas norepinefriinin esiasteena.

Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että droksidopalla on kipua lievittävä vaikutus potilailla, joilla on krooninen kipu. Noradrenaliinin keskushermoston (CNS) pitoisuuksien nousun on osoitettu korreloivan kipua lievittävän vaikutuksen kanssa. Tähän mennessä tehtyjen prekliinisten ja kliinisten löydösten perusteella oletetaan, että droksidopa voi vähentää fibromyalgiapotilaiden kipua lisäämällä noradrenaliinin keskushermostotasoja.

Carbidopa on DOPA-dekarboksylaasin (DDC) estäjä. Terapeuttisilla annoksilla karbidopa ei läpäise veri-aivoestettä, joten sen ei pitäisi estää droksidopan keskushermoston metaboliaa NE:ksi. DDC:n aktiivisuuden vähentäminen periferiassa mahdollistaa droksidopa-aineenvaihdunnan keskittymisen keskushermostoon. Tämän keskushermoston keskittymisen pitäisi lisätä keskushermoston vastetta samalla, kun se rajoittaa myös perifeeriseen droksidopa-aineenvaihduntaan liittyvää verenpaineen nousua. Lisäksi, koska DDC on entsyymi, jota tarvitaan droksidopan muuntamiseen sen aktiiviseksi metaboliitiksi, norepinefriiniksi, perifeerisen DDC:n eston karbidopaa käyttämällä vähentäisi kaikkia sivuvaikutuksia, jotka johtuvat NE:n perifeerisestä tuotannosta, samalla kun mahdollistetaan lisääntynyt keskushermosto. ja siten lisännyt keskitetysti välitettyjä etuja.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää droksidopan ja droksidopan/karbidopan tehokkuus fibromyalgiaan liittyvän kivun hoidossa. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat: droksidopan ja droksidopa/karbidopa-yhdistelmien vaikutuksen arviointi fibromyalgian merkkeihin ja oireisiin, droksidopan ja droksidopa/karbidopa-yhdistelmien vaikutuksen arviointi fibromyalgiapotilaiden yleiseen elämänlaatuun, annoksen arviointi. droksidopan vastesuhde droksidopa-, karbidopa- ja droksidopa/karbidopa-yhdistelmien eri annosten välillä fibromyalgiapotilailla, eri droksidopa-, karbidopa- ja droksidopa/karbidopa-yhdistelmien annosten kliinisen hyödyn arviointi fibromyalgiapotilailla, optimaalisen annoksen arviointi fibromyalgiakivun lievitykseen käyttämällä vastepintamenetelmiä ja droksidopa- ja droksidopa/karbidopa-hoitojen turvallisuuden arviointia.