Studie for å vurdere den kliniske fordelen av Droxidopa og Droxidopa/Carbidopa hos personer med fibromyalgi (FMS201)

Fibromyalgisyndrom (FMS) og kronisk utbredt smerte (CWP) er to syndromer innenfor en bredere klasse kjent som funksjonelle somatiske syndromer. Kronisk utbredt smerte (CWP) er definert i henhold til American College of Rheumatology (ACR), som smerte både over og under midjen som involverer begge sider av kroppen og varer i minst 3 måneder. Fibromyalgisyndrom (FMS), en undergruppe av CWP, er en multisystemsykdom preget av søvnforstyrrelser, tretthet, hodepine, morgenstivhet, parestesier og angst.

Mens det er debatt om spesifikk etiologi og patogenese, antas fibromyalgi generelt å være et resultat av en forstyrrelse av sentral smertebehandling, spesielt det nevroendokrine systemet. Fibromyalgipasienter har vist seg å ha lavere nivåer av metabolitter fra tre nevrotransmittere (serotonin, noradrenalin og dopamin) i cerebrospinalvæsken (CSF) sammenlignet med friske kontroller. Den lave omsetningshastigheten til disse nevrotransmitterne støtter hypotesen om en metabolsk defekt i fibromyalgi og antyder at defekten oppstår på et nevroregulatorisk nivå. Resultatene av en studie som undersøkte effekten av en permanent reduksjon i den noradrenerge innerveringen av ryggmargen antydet at de antinociseptive effektene av noradrenalin er nært knyttet til opioidergisk og takykinergisk nevrotransmisjon.

Droxidopa [også kjent som L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine, L-threo-DOPS eller L-DOPS] er det internasjonale ikke-proprietære navnet (INN) for en syntetisk aminosyreforløper for noradrenalin (NE), som ble opprinnelig utviklet av Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japan. Den har vært godkjent for bruk i Japan siden 1989. Droxidopa har vist seg å forbedre symptomer på ortostatisk hypotensjon som skyldes en rekke tilstander, inkludert Shy Drager syndrom (multippel systematrofi), ren autonom svikt og Parkinsons sykdom. Det er fire stereoisomerer av DOPS; Imidlertid er bare L-treo-enantiomeren (droxidopa) biologisk aktiv. Data fra kliniske studier og overvåkingsprogrammer etter markedsføring utført i Japan viser at de vanligste rapporterte bivirkningene med droxidopa er økt blodtrykk, kvalme og hodepine. I kliniske studier til dags dato tyder data på at droxidopa er godt tolerert og effektiv som en noradrenalin-forløper.

Prekliniske og kliniske studier tyder på at droxidopa har en smertestillende effekt hos pasienter med kroniske smerter. En økning i sentralnervesystemet (CNS) nivåer av noradrenalin har vist seg å korrelere med en smertestillende effekt. Basert på de prekliniske og kliniske funnene til dags dato, er det antatt at droxidopa kan gi smertereduksjon hos fibromyalgipasienter gjennom å øke CNS-nivåene av noradrenalin.

Carbidopa er en DOPA dekarboksylase (DDC) hemmer. Ved terapeutiske doser krysser ikke karbidopa blod-hjerne-barrieren og bør derfor ikke hemme CNS-metabolismen av droxidopa til NE. Redusering av aktiviteten til DDC i periferien gjør at droxidopa-metabolismen kan fokuseres i CNS. Dette CNS-fokuset bør øke CNS-responsen samtidig som det begrenser økningen i blodtrykk assosiert med perifer droxidopa-metabolisme. I tillegg, siden DDC er et enzym som kreves for omdannelsen av droksidopa til dets aktive metabolitt noradrenalin, bør hemming av perifer DDC, ved bruk av Carbidopa, resultere i en reduksjon av eventuelle bivirkninger som følge av den perifere produksjonen av NE, samtidig som det åpner for økt sentral nivåer, og dermed økte sentralt medierte fordeler.

Hovedmålet med denne studien er å bestemme effekten av droxidopa og droxidopa/carbidopa i behandlingen av smerter forbundet med fibromyalgi. Sekundære mål inkluderer: evaluering av effekten av droxidopa og kombinasjoner av droxidopa/karbidopa på tegn og symptomer på fibromyalgi, evaluering av effekten av droxidopa og kombinasjoner av droxidopa/karbidopa på den generelle livskvaliteten til fibromyalgipasienter, evaluering av dose- responsforhold for droxidopa mellom ulike doser av droxidopa, karbidopa og kombinasjoner av droxidopa/karbidopa hos fibromyalgipasienter, evaluering av klinisk nytte av behandling med ulike doser av droxidopa, karbidopa og kombinasjoner av droxidopa/karbidopa hos fibromyalgipasienter, estimering av optimal dose for lindring av fibromyalgismerter ved bruk av responsoverflatemetodikk, og evaluering av sikkerheten ved behandlinger med droxidopa og droxidopa/carbidopa.