Étude pour évaluer le bénéfice clinique de la droxidopa et de la droxidopa/carbidopa chez les sujets atteints de fibromyalgie (FMS201)

Le syndrome de fibromyalgie (FMS) et la douleur diffuse chronique (CWP) sont deux syndromes au sein d'une classe plus large connue sous le nom de syndromes somatiques fonctionnels. La douleur généralisée chronique (CWP) est définie selon l'American College of Rheumatology (ACR), comme une douleur au-dessus et au-dessous de la taille impliquant les deux côtés du corps et durant au moins 3 mois. Le syndrome de fibromyalgie (FMS), un sous-ensemble de CWP, est une maladie multisystémique caractérisée par des troubles du sommeil, de la fatigue, des maux de tête, des raideurs matinales, des paresthésies et de l'anxiété.

Bien qu'il y ait un débat sur l'étiologie et la pathogenèse spécifiques, on pense généralement que la fibromyalgie est le résultat d'une perturbation du traitement central de la douleur, en particulier du système neuroendocrinien. Il a été démontré que les patients atteints de fibromyalgie présentaient des niveaux inférieurs de métabolites de trois neurotransmetteurs (sérotonine, noradrénaline et dopamine) dans leur liquide céphalo-rachidien (LCR) par rapport aux témoins sains. Le faible taux de renouvellement de ces neurotransmetteurs soutient l'hypothèse d'un défaut métabolique dans la fibromyalgie et suggère que le défaut se produit à un niveau neurorégulateur. Les résultats d'une étude qui a examiné l'effet d'une réduction permanente de l'innervation noradrénergique de la moelle épinière ont suggéré que les effets antinociceptifs de la noradrénaline sont étroitement liés à la neurotransmission opioïdergique et tachykinergique.

Droxidopa [également connue sous le nom de L-thréo-3,4-dihydroxyphénylsérine, L-thréo-DOPS ou L-DOPS] est la dénomination commune internationale (DCI) d'un acide aminé synthétique précurseur de la noradrénaline (NE), qui a été développé à l'origine par Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japon. Son utilisation au Japon est approuvée depuis 1989. Il a été démontré que la droxidopa améliore les symptômes de l'hypotension orthostatique résultant de diverses affections, notamment le syndrome de Shy Drager (atrophie multisystématisée), l'insuffisance autonome pure et la maladie de Parkinson. Il existe quatre stéréoisomères de DOPS ; cependant, seul l'énantiomère L-thréo (droxidopa) est biologiquement actif. Les données des études cliniques et des programmes de surveillance post-commercialisation menés au Japon montrent que les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec la droxidopa sont une augmentation de la pression artérielle, des nausées et des maux de tête. Dans les études cliniques à ce jour, les données suggèrent que la droxidopa est bien tolérée et efficace en tant que précurseur de la noradrénaline.

Des études précliniques et cliniques suggèrent que la droxidopa a un effet analgésique chez les patients souffrant de douleur chronique. Il a été démontré qu'une augmentation des niveaux de noradrénaline dans le système nerveux central (SNC) est corrélée à un effet analgésique. Sur la base des découvertes précliniques et cliniques à ce jour, on émet l'hypothèse que la droxidopa peut réduire la douleur chez les patients atteints de fibromyalgie en augmentant les niveaux de noradrénaline dans le SNC.

La carbidopa est un inhibiteur de la DOPA décarboxylase (DDC). Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et ne devrait donc pas inhiber le métabolisme de la droxidopa en NE dans le SNC. La diminution de l'activité du DDC à la périphérie permet de concentrer le métabolisme de la droxidopa dans le SNC. Cette focalisation sur le SNC devrait augmenter la réponse du SNC tout en limitant l'augmentation de la pression artérielle associée au métabolisme périphérique de la droxidopa. De plus, étant donné que la DDC est une enzyme nécessaire à la conversion de la droxidopa en son métabolite actif, la noradrénaline, l'inhibition de la DDC périphérique, à l'aide de la carbidopa, devrait entraîner une réduction de tout effet secondaire résultant de la production périphérique de NE, tout en permettant une augmentation de la concentration centrale. et, partant, une augmentation des avantages médiatisés au niveau central.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer l'efficacité de la droxidopa et de la droxidopa/carbidopa dans le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie. Les objectifs secondaires comprennent : l'évaluation de l'effet de la droxidopa et des combinaisons de droxidopa/carbidopa sur les signes et symptômes de la fibromyalgie, l'évaluation de l'effet de la droxidopa et des combinaisons de droxidopa/carbidopa sur la qualité de vie globale des patients atteints de fibromyalgie, l'évaluation de la dose- relation de réponse pour la droxidopa entre différentes doses de droxidopa, de carbidopa et d'associations de droxidopa/carbidopa chez des patients atteints de fibromyalgie, évaluation du bénéfice clinique d'un traitement avec différentes doses de droxidopa, de carbidopa et d'associations de droxidopa/carbidopa chez des patients atteints de fibromyalgie, estimation de la dose optimale pour le soulagement de la douleur liée à la fibromyalgie à l'aide de la méthodologie de surface de réponse et l'évaluation de l'innocuité des traitements à la droxidopa et à la droxidopa/carbidopa.