Badanie mające na celu ocenę korzyści klinicznych droksidopy i droksidopy/karbidopy u pacjentów z fibromialgią (FMS201)

Zespół fibromialgii (FMS) i przewlekły uogólniony ból (CWP) to dwa zespoły należące do szerszej klasy zwanej funkcjonalnymi zespołami somatycznymi. Przewlekły uogólniony ból (CWP) jest definiowany według American College of Rheumatology (ACR) jako ból zarówno powyżej, jak i poniżej pasa, obejmujący obie strony ciała i utrzymujący się przez co najmniej 3 miesiące. Zespół fibromialgii (FMS), podgrupa CWP, jest chorobą wielonarządową charakteryzującą się zaburzeniami snu, zmęczeniem, bólem głowy, poranną sztywnością, parestezjami i lękiem.

Chociaż toczy się debata na temat określonej etiologii i patogenezy, ogólnie uważa się, że fibromialgia jest wynikiem zaburzeń ośrodkowego przetwarzania bólu, w szczególności układu neuroendokrynnego. Wykazano, że pacjenci z fibromialgią mają niższy poziom metabolitów trzech neuroprzekaźników (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Niska szybkość obrotu tych neuroprzekaźników potwierdza hipotezę defektu metabolicznego w fibromialgii i sugeruje, że defekt występuje na poziomie neuroregulacyjnym. Wyniki badania, w którym oceniano wpływ trwałego zmniejszenia unerwienia noradrenergicznego rdzenia kręgowego, sugerują, że antynocyceptywne działanie noradrenaliny jest ściśle związane z neuroprzekaźnictwem opioidergicznym i tachykinergicznym.

Droksydopa [znana również jako L-treo-3,4-dihydroksyfenyloseryna, L-treo-DOPS lub L-DOPS] to międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN) syntetycznego prekursora aminokwasu noradrenaliny (NE), który został pierwotnie opracowany przez Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japonia. Został dopuszczony do użytku w Japonii od 1989 roku. Wykazano, że droksidopa łagodzi objawy niedociśnienia ortostatycznego, które wynikają z różnych stanów, w tym zespołu Shy Drager (atrofia wieloukładowa), czystej niewydolności autonomicznej i choroby Parkinsona. Istnieją cztery stereoizomery DOPS; jednak tylko L-treo-enancjomer (droksidopa) jest biologicznie aktywny. Dane z badań klinicznych i programów nadzoru postmarketingowego przeprowadzonych w Japonii pokazują, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi droksidopy są podwyższone ciśnienie krwi, nudności i ból głowy. Z dotychczasowych badań klinicznych wynika, że ​​droksidopa jest dobrze tolerowana i skuteczna jako prekursor noradrenaliny.

Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że droksidopa ma działanie przeciwbólowe u pacjentów z bólem przewlekłym. Wykazano, że wzrost poziomu noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) koreluje z efektem przeciwbólowym. Na podstawie dotychczasowych wyników badań przedklinicznych i klinicznych wysunięto hipotezę, że droksidopa może zmniejszać ból u pacjentów z fibromialgią poprzez zwiększanie poziomu noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym.

Karbidopa jest inhibitorem dekarboksylazy DOPA (DDC). W dawkach terapeutycznych karbidopa nie przenika przez barierę krew-mózg i dlatego nie powinna hamować metabolizmu droksidopy do NE w ośrodkowym układzie nerwowym. Zmniejszenie aktywności DDC na obwodzie umożliwia skupienie metabolizmu droksidopy w OUN. To skupienie się na OUN powinno zwiększyć odpowiedź OUN, jednocześnie ograniczając wzrost ciśnienia krwi związany z obwodowym metabolizmem droksidopy. Ponadto, ponieważ DDC jest enzymem niezbędnym do przekształcenia droksidopy w jej aktywny metabolit norepinefrynę, hamowanie obwodowego DDC z wykorzystaniem karbidopy powinno skutkować zmniejszeniem wszelkich skutków ubocznych wynikających z obwodowej produkcji NE, przy jednoczesnym umożliwieniu zwiększenia ośrodkowego poziomów, a co za tym idzie, zwiększyły się korzyści pośredniczone centralnie.

Głównym celem tego badania jest określenie skuteczności droksidopy i droksidopy/karbidopy w leczeniu bólu związanego z fibromialgią. Do celów drugorzędnych należą: ocena wpływu droksidopy i połączeń droksidopy/karbidopy na oznaki i objawy fibromialgii, ocena wpływu droksidopy i połączeń droksidopy/karbidopy na ogólną jakość życia pacjentów z fibromialgią, ocena dawki- związek odpowiedzi na droksidopę między różnymi dawkami droksidopy, karbidopy i kombinacji droksidopy/karbidopy u pacjentów z fibromialgią, ocena korzyści klinicznej leczenia różnymi dawkami droksidopy, karbidopy i kombinacji droksidopy/karbidopy u pacjentów z fibromialgią, oszacowanie optymalnej dawki w celu złagodzenia bólu związanego z fibromialgią przy użyciu metodologii powierzchni odpowiedzi oraz oceny bezpieczeństwa leczenia droksidopą i droksidopą/karbidopą.