Studie om het klinische voordeel van Droxidopa en Droxidopa/Carbidopa bij proefpersonen met fibromyalgie te beoordelen (FMS201)

Fibromyalgiesyndroom (FMS) en chronische wijdverspreide pijn (CWP) zijn twee syndromen binnen een bredere klasse die bekend staat als functionele somatische syndromen. Chronische wijdverspreide pijn (CWP) wordt volgens het American College of Rheumatology (ACR) gedefinieerd als pijn zowel boven als onder de taille waarbij beide zijden van het lichaam betrokken zijn en die ten minste 3 maanden aanhoudt. Fibromyalgiesyndroom (FMS), een subgroep van CWP, is een multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door slaapstoornissen, vermoeidheid, hoofdpijn, ochtendstijfheid, paresthesieën en angst.

Hoewel er discussie is over specifieke etiologie en pathogenese, wordt algemeen aangenomen dat fibromyalgie het resultaat is van een verstoring van de centrale pijnverwerking, met name het neuro-endocriene systeem. Er is aangetoond dat fibromyalgiepatiënten lagere niveaus van metabolieten van drie neurotransmitters (serotonine, noradrenaline en dopamine) in hun cerebrospinale vloeistof (CSF) hebben in vergelijking met gezonde controles. De lage omzettingssnelheid van deze neurotransmitters ondersteunt de hypothese van een metabolisch defect bij fibromyalgie en suggereert dat het defect optreedt op neuroregulerend niveau. Resultaten van een studie waarin het effect van een permanente vermindering van de noradrenerge innervatie van het ruggenmerg werd onderzocht, suggereerden dat de antinociceptieve effecten van norepinefrine nauw verband houden met opioidergische en tachykinerge neurotransmissie.

Droxidopa [ook bekend als L-threo-3,4-dihydroxyfenylserine, L-threo-DOPS of L-DOPS] is de internationale algemene naam (INN) voor een synthetische aminozuurprecursor van noradrenaline (NE), die werd oorspronkelijk ontwikkeld door Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japan. Het is sinds 1989 goedgekeurd voor gebruik in Japan. Van Droxidopa is aangetoond dat het de symptomen van orthostatische hypotensie verbetert die het gevolg zijn van een verscheidenheid aan aandoeningen, waaronder het Shy Drager-syndroom (Multiple System Atrophy), Pure Autonomic Failure en de ziekte van Parkinson. Er zijn vier stereo-isomeren van DOPS; alleen de L-threo-enantiomeer (droxidopa) is echter biologisch actief. Gegevens uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillanceprogramma's die in Japan zijn uitgevoerd, tonen aan dat de meest gemelde bijwerkingen van droxidopa een verhoogde bloeddruk, misselijkheid en hoofdpijn zijn. In klinische onderzoeken tot nu toe suggereren gegevens dat droxidopa goed wordt verdragen en effectief is als een voorloper van noradrenaline.

Preklinische en klinische studies suggereren dat droxidopa een analgetisch effect heeft bij patiënten met chronische pijn. Er is aangetoond dat een verhoging van de niveaus van norepinefrine in het centrale zenuwstelsel (CZS) correleert met een analgetisch effect. Op basis van de preklinische en klinische bevindingen tot nu toe, wordt verondersteld dat droxidopa pijnvermindering kan bieden bij fibromyalgiepatiënten door de CZS-niveaus van noradrenaline te verhogen.

Carbidopa is een DOPA-decarboxylase (DDC)-remmer. Bij therapeutische doses passeert carbidopa de bloed-hersenbarrière niet en zou daarom het CZS-metabolisme van droxidopa naar NE niet moeten remmen. Door de activiteit van DDC in de periferie te verminderen, kan het metabolisme van droxidopa worden geconcentreerd in het CZS. Deze CZS-focus zou de CZS-respons moeten verhogen en tegelijkertijd de toename van de bloeddruk die gepaard gaat met het perifere metabolisme van droxidopa beperken. Bovendien, aangezien DDC een enzym is dat nodig is voor de omzetting van droxidopa in zijn actieve metaboliet noradrenaline, zou remming van perifere DDC, met behulp van Carbidopa, moeten resulteren in een vermindering van eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van de perifere productie van NE, terwijl verhoogde centrale niveaus, en dus verhoogde centraal gemedieerde voordelen.

Het primaire doel van deze studie is het bepalen van de werkzaamheid van droxidopa en droxidopa/carbidopa bij de behandeling van pijn geassocieerd met fibromyalgie. Secundaire doelstellingen zijn: evaluatie van het effect van droxidopa en combinaties van droxidopa/carbidopa op tekenen en symptomen van fibromyalgie, evaluatie van het effect van droxidopa en combinaties van droxidopa/carbidopa op de algehele levenskwaliteit van fibromyalgiepatiënten, evaluatie van de dosis- responsrelatie voor droxidopa tussen verschillende doses droxidopa, carbidopa en combinaties van droxidopa/carbidopa bij fibromyalgiepatiënten, evaluatie van het klinische voordeel van behandeling met verschillende doses droxidopa, carbidopa en combinaties van droxidopa/carbidopa bij fibromyalgiepatiënten, schatting van de optimale dosis voor verlichting van fibromyalgiepijn met behulp van responsoppervlakmethodologie, en evaluatie van de veiligheid van behandelingen met droxidopa en droxidopa/carbidopa.