Studio per valutare il beneficio clinico di Droxidopa e Droxidopa/Carbidopa nei soggetti con fibromialgia (FMS201)

La sindrome fibromialgica (FMS) e il dolore cronico diffuso (CWP) sono due sindromi all'interno di una classe più ampia nota come sindromi somatiche funzionali. Il dolore cronico diffuso (CWP) è definito secondo l'American College of Rheumatology (ACR), come dolore sia sopra che sotto la vita che coinvolge entrambi i lati del corpo e che dura per almeno 3 mesi. La sindrome fibromialgica (FMS), un sottoinsieme della CWP, è una malattia multisistemica caratterizzata da disturbi del sonno, affaticamento, mal di testa, rigidità mattutina, parestesie e ansia.

Sebbene vi sia un dibattito sull'eziologia e sulla patogenesi specifiche, si ritiene generalmente che la fibromialgia sia il risultato di una perturbazione dell'elaborazione centrale del dolore, in particolare del sistema neuroendocrino. È stato dimostrato che i pazienti con fibromialgia hanno livelli più bassi di metaboliti di tre neurotrasmettitori (serotonina, norepinefrina e dopamina) nel loro liquido cerebrospinale (CSF) rispetto ai controlli sani. Il basso tasso di turnover di questi neurotrasmettitori supporta l'ipotesi di un difetto metabolico nella fibromialgia e suggerisce che il difetto si verifica a livello neuroregolatorio. I risultati di uno studio che ha esaminato l'effetto di una riduzione permanente dell'innervazione noradrenergica del midollo spinale hanno suggerito che gli effetti antinocicettivi della noradrenalina sono strettamente legati alla neurotrasmissione oppioidergica e tachikinergica.

Droxidopa [noto anche come L-treo-3,4-diidrossifenilserina, L-treo-DOPS o L-DOPS] è il nome internazionale non proprietario (DCI) di un aminoacido sintetico precursore della norepinefrina (NE), che è stato originariamente sviluppato da Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Giappone. È stato approvato per l'uso in Giappone dal 1989. La droxidopa ha dimostrato di migliorare i sintomi dell'ipotensione ortostatica che derivano da una varietà di condizioni tra cui la sindrome di Shy Drager (atrofia multisistemica), l'insufficienza autonomica pura e il morbo di Parkinson. Ci sono quattro stereoisomeri di DOPS; tuttavia, solo l'L-treo-enantiomero (droxidopa) è biologicamente attivo. I dati degli studi clinici e dei programmi di sorveglianza post-marketing condotti in Giappone mostrano che le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate con droxidopa sono aumento della pressione sanguigna, nausea e mal di testa. Negli studi clinici fino ad oggi, i dati suggeriscono che la droxidopa è ben tollerata ed efficace come precursore della norepinefrina.

Studi preclinici e clinici suggeriscono che la droxidopa ha un effetto analgesico nei pazienti con dolore cronico. È stato dimostrato che un aumento dei livelli di noradrenalina nel sistema nervoso centrale (SNC) è correlato a un effetto analgesico. Sulla base dei risultati preclinici e clinici fino ad oggi, si ipotizza che la droxidopa possa fornire una riduzione del dolore nei pazienti con fibromialgia aumentando i livelli di norepinefrina nel sistema nervoso centrale.

La carbidopa è un inibitore della DOPA decarbossilasi (DDC). A dosi terapeutiche la carbidopa non attraversa la barriera emato-encefalica e pertanto non dovrebbe inibire il metabolismo della droxidopa a NE dal SNC. Diminuendo l'attività della DDC nella periferia, il metabolismo della droxidopa si concentra nel sistema nervoso centrale. Questo focus sul SNC dovrebbe aumentare la risposta del SNC limitando anche l'aumento della pressione sanguigna associato al metabolismo periferico della droxidopa. Inoltre, poiché il DDC è un enzima necessario per la conversione della droxidopa nel suo metabolita attivo norepinefrina, l'inibizione del DDC periferico, utilizzando Carbidopa, dovrebbe comportare una riduzione di qualsiasi effetto collaterale derivante dalla produzione periferica di NE, pur consentendo un aumento livelli e, quindi, maggiori benefici mediati a livello centrale.

L'obiettivo primario di questo studio è determinare l'efficacia di droxidopa e droxidopa/carbidopa nel trattamento del dolore associato alla fibromialgia. Gli obiettivi secondari includono: valutazione dell'effetto di droxidopa e delle combinazioni di droxidopa/carbidopa sui segni e sintomi della fibromialgia, valutazione dell'effetto di droxidopa e delle combinazioni di droxidopa/carbidopa sulla qualità complessiva della vita dei pazienti con fibromialgia, valutazione della dose- rapporto di risposta per droxidopa tra diverse dosi di droxidopa, carbidopa e combinazioni di droxidopa/carbidopa in pazienti con fibromialgia, valutazione del beneficio clinico del trattamento con diverse dosi di droxidopa, carbidopa e combinazioni di droxidopa/carbidopa in pazienti con fibromialgia, stima della dose ottimale per alleviare il dolore fibromialgico utilizzando la metodologia della superficie di risposta e la valutazione della sicurezza dei trattamenti con droxidopa e droxidopa/carbidopa.