恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是一个主要的健康问题，影响着全世界超过 3.5 亿人。 (1) 一线治疗包括每周一次聚乙二醇干扰素或每天一次口服核苷（酸）类似物 (NA)。 (2) NA 靶向乙型肝炎病毒 (HBV) 的逆转录酶，是病毒复制的有效抑制剂。 在没有抗病毒药物耐药性的情况下，持续的 NA 治疗能够长时间抑制病毒复制，并能防止临床进展为肝硬化和肝细胞癌。 (3) 目前批准的药物包括核苷类似物拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)，以及核苷酸类似物阿德福韦酯(ADV)和富马酸替诺福韦酯(TDF)。

恩替卡韦 ETV 是一种环戊基鸟苷类似物，是一种有效的选择性 HBV 体外复制抑制剂。 (4) 在 III 期注册试验中，在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性 HBV 患者中，与 LAM 相比，经过一年的治疗后，它具有更好的病毒学、生化和组织学疗效。 (5, 6) 此外，事实证明，ETV 具有很高的耐药基因屏障，仅 1.2% 的 NA 初治 HBV 患者在接受 ETV 单一疗法五年后表现出对 ETV 的基因型耐药。 (7) 在 LAM 难治性慢性 HBV 患者中，ETV 似乎效力较低，耐药频率增加。 (8, 9) 经过五年的治疗，51% 的 LAM 难治性患者表现出基因型 ETV 耐药性，并且在 43% 的患者中还观察到了病毒学突破。 (7) 最近，我们展示了欧洲大型队列患者接受 ETV 治疗的中位时间为 12 个月的有希望的结果。 我们的结论是，ETV 不应用于既往有 LAM 耐药史的患者。 然而，之前用 ADV 治疗并不影响 ETV 在这些患者中的疗效。 (10)

HBeAg 消失或血清转化 在 HBeAg 阳性患者中，HBeAg 消失或血清转化是根据现行指南的 NA 治疗方案的主要目标。 HBeAg 消失或血清转化通常与持续缓解相关，并且发展为肝硬化和肝细胞癌的风险非常低。 (11-13) PEG-IFN 诱导的 HBeAg 血清转化在 3 年随访后显示持续 70%。 (14) 关于 NA 诱导的 HBeAg 丢失或血清转化的持久性，存在一些相互矛盾的结果。 关于拉米维定诱导 HBeAg 丢失或血清转化的首次报道相当有希望。 (15-17) 然而，最近和更大规模的研究报告了更高的复发率，并提出了可持续性预测指标。 (18-21) 恩替卡韦的注册试验显示，在没有巩固治疗的情况下，24 周后的持久性为 82%。 (6) 最近我们发现 HBeAg 血清转化的持久性非常差，在不同 NA 治疗方案的血清转化后 1、2 和 3 年分别有 42%、58% 和 74% 的血清逆转。 然而，这些患者中只有少数接受了更新和更有效的 NA 治疗。 (22)

由于越来越多的患者经历过不同 NA 治疗方案的治疗失败，这给临床医生带来了越来越多的问题，因此需要有关 ETV 在这些经历过 NA 的患者群体中的疗效的数据。 此外，目前的指南是讨论的主题，因为 NA 诱导的 HBeAg 丢失或血清转换的持久性似乎不如预期的那么持久，并且可能需要延长或可能无限期治疗以防止长期并发症。