Entecavir voor chronische hepatitis B

Chronische hepatitis B is een groot gezondheidsprobleem en treft wereldwijd meer dan 350 miljoen mensen. (1) Eerstelijnsbehandeling bestaat uit eenmaal per week gepegyleerd IFN of eenmaal daags orale nucleos(t)ide-analogen (NA). (2) NA richt zich op de reverse transcriptase van het hepatitis B-virus (HBV) en is krachtige remmer van virale replicatie. Bij afwezigheid van resistentie tegen antivirale geneesmiddelen, kan voortgezette NA-therapie virale replicatie gedurende langere perioden onderdrukken en klinische progressie naar levercirrose en hepatocellulair carcinoom voorkomen. (3) Momenteel goedgekeurde middelen omvatten de nucleoside-analogen lamivudine (LAM), telbivudine (LdT) en entecavir (ETV), en de nucleotide-analogen adefovirdipivoxil (ADV) en tenofovirdisiproxilfumaraat (TDF).

Entecavir ETV is een cyclopentylguanosine-analoog en een krachtige en selectieve remmer van HBV-replicatie in vitro.(4) In de fase III-registratieonderzoeken resulteerde het in superieure virologische, biochemische en histologische werkzaamheid na één jaar therapie in vergelijking met LAM bij zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve chronische HBV-patiënten. (5, 6) Bovendien bleek ETV een hoge genetische resistentiebarrière te hebben: slechts 1,2% van de NA-naïeve HBV-patiënten vertoonden genotypische resistentie tegen ETV na vijf jaar ETV-monotherapie.(7) Bij LAM-refractaire chronische HBV-patiënten bleek ETV minder potent te zijn en was de frequentie van resistentie verhoogd. (8, 9) Na vijf jaar behandeling vertoonde 51% van de LAM-refractaire patiënten genotypische ETV-resistentie en bij 43% werd ook een virologische doorbraak waargenomen. (7) Onlangs presenteerden we de veelbelovende resultaten van een groot Europees cohort van patiënten die gedurende een mediane periode van 12 maanden met ETV werden behandeld. We concludeerden dat ETV niet mag worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van LAM-resistentie. Eerdere behandeling met ADV had echter geen invloed op de werkzaamheid van ETV bij deze patiënten.(10)

HBeAg-verlies of seroconversie Bij HBeAg-positieve patiënten is HBeAg-verlies of seroconversie het belangrijkste doel van NA-behandelingsregimes volgens de huidige richtlijnen. HBeAg-verlies of seroconversie wordt meestal geassocieerd met aanhoudende remissie en een zeer laag risico op de ontwikkeling van cirrose en hepatocellulair carcinoom. (11-13) PEG-IFN-geïnduceerde HBeAg-seroconversie bleek aan te houden bij 70% na een follow-up van 3 jaar. (14) Er zijn enkele tegenstrijdige resultaten met betrekking tot NA-geïnduceerde duurzaamheid van HBeAg-verlies of seroconversie. De eerste rapporten over lamuvidine-geïnduceerd HBeAg-verlies of seroconversie waren veelbelovend.(15-17) Recentere en ook grotere studies rapporteren echter veel hogere terugvalpercentages en er werden voorspellers van duurzaamheid voorgesteld. (18-21) De registratieproef van entecavir toonde een duurzaamheid van 82% na 24 weken zonder consolidatietherapie.(6) Onlangs hebben we aangetoond dat de duurzaamheid van HBeAg-seroconversie erg slecht was met respectievelijk 42%, 58% en 74% seroreversie 1,2 en 3 jaar na seroconversie op verschillende NA-behandelingsregimes. Slechts een minderheid van deze patiënten werd echter behandeld met het nieuwere en krachtigere NA. (22)

Aangezien het toenemende aantal patiënten bij wie de behandeling faalde bij verschillende NA-behandelingsregimes een groeiend probleem vormt voor de clinicus, zijn gegevens over de werkzaamheid van ETV bij deze NA-ervaren patiëntengroepen gerechtvaardigd. Bovendien zijn de huidige richtlijnen onderwerp van discussie, aangezien de duurzaamheid van NA-geïnduceerd HBeAg-verlies of seroconversie minder duurzaam lijkt dan verwacht, en langdurige of misschien oneindige therapie nodig kan zijn om complicaties op de lange termijn te voorkomen.