Entecavir bei chronischer Hepatitis B

Chronische Hepatitis B ist ein großes Gesundheitsproblem, von dem weltweit mehr als 350 Millionen Menschen betroffen sind. (1) Die Erstlinienbehandlung besteht aus pegyliertem IFN einmal wöchentlich oder oralen Nukleos(t)id-Analoga (NA) einmal täglich. (2) NA zielen auf die reverse Transkriptase des Hepatitis-B-Virus (HBV) ab und sind starke Inhibitoren der viralen Replikation. In Abwesenheit einer antiviralen Arzneimittelresistenz kann eine fortgesetzte NA-Therapie die virale Replikation über längere Zeiträume unterdrücken und das klinische Fortschreiten zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom verhindern. (3) Derzeit zugelassene Wirkstoffe sind die Nukleosidanaloga Lamivudin (LAM), Telbivudin (LdT) und Entecavir (ETV) sowie die Nukleotidanaloga Adefovir Dipivoxil (ADV) und Tenofovirdisiproxilfumarat (TDF).

Entecavir ETV ist ein Cyclopentylguanosin-Analogon und ein potenter und selektiver Inhibitor der HBV-Replikation in vitro.(4) In den Phase-III-Zulassungsstudien führte es zu einer überlegenen virologischen, biochemischen und histologischen Wirksamkeit nach einem Jahr Therapie im Vergleich zu LAM sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen chronischen HBV-Patienten. (5, 6) Darüber hinaus erwies sich ETV als eine hohe genetische Resistenzbarriere, wobei nur 1,2 % der NA-naiven HBV-Patienten nach fünf Jahren ETV-Monotherapie eine genotypische Resistenz gegen ETV zeigten.(7) Bei LAM-refraktären chronischen HBV-Patienten schien ETV weniger wirksam zu sein und die Häufigkeit von Resistenzen war erhöht. (8, 9) Nach fünfjähriger Behandlung zeigten 51 % der LAM-refraktären Patienten eine genotypische ETV-Resistenz, und bei 43 % wurde auch ein virologischer Durchbruch beobachtet. (7) Kürzlich präsentierten wir die vielversprechenden Ergebnisse einer großen europäischen Kohorte von Patienten, die über einen mittleren Zeitraum von 12 Monaten mit ETV behandelt wurden. Wir kamen zu dem Schluss, dass ETV nicht bei Patienten mit LAM-Resistenz in der Vorgeschichte angewendet werden sollte. Die vorherige Behandlung mit ADV hatte jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von ETV bei diesen Patienten.(10)

HBeAg-Verlust oder Serokonversion Bei HBeAg-positiven Patienten ist der HBeAg-Verlust oder die Serokonversion das Hauptziel der NA-Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien. HBeAg-Verlust oder Serokonversion sind in der Regel mit einer anhaltenden Remission und einem sehr geringen Risiko für die Entwicklung einer Zirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms verbunden. (11-13) Es wurde gezeigt, dass die PEG-IFN-induzierte HBeAg-Serokonversion nach einer 3-jährigen Nachbeobachtung bei 70 % anhielt. (14) Es gibt einige widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der NA-induzierten Dauerhaftigkeit des HBeAg-Verlustes oder der Serokonversion. Erste Berichte über Lamuvidin-induzierten HBeAg-Verlust oder Serokonversion waren recht vielversprechend.(15-17) Neuere und auch größere Studien berichten jedoch von viel höheren Rückfallraten und es wurden Prädiktoren für die Nachhaltigkeit vorgeschlagen. (18-21) Die Zulassungsstudie von Entecavir zeigte eine Haltbarkeit von 82 % nach 24 Wochen ohne Konsolidierungstherapie.(6) Kürzlich haben wir gezeigt, dass die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion mit 42 %, 58 % bzw. 74 % Serokonversion 1, 2 bzw. 3 Jahre nach der Serokonversion bei verschiedenen NA-Behandlungsregimen sehr gering war. Allerdings wurde nur eine Minderheit dieser Patienten mit dem neueren und potenteren NA behandelt. (22)

Da die zunehmende Zahl von Patienten, die bei verschiedenen NA-Behandlungsschemata ein Behandlungsversagen erlitten haben, ein wachsendes Problem für den Kliniker darstellt, sind Daten über die Wirksamkeit von ETV in diesen NA-erfahrenen Patientengruppen gerechtfertigt. Darüber hinaus werden aktuelle Richtlinien diskutiert, da die Dauerhaftigkeit des NA-induzierten HBeAg-Verlustes oder der Serokonversion weniger nachhaltig als erwartet zu sein scheint und eine verlängerte oder möglicherweise unbegrenzte Therapie erforderlich sein kann, um langfristige Komplikationen zu verhindern.