安立生坦对 8-18 岁儿童的疗效和安全性
2019年9月19日 更新者：GlaxoSmithKline
一项比较高剂量和低剂量安贝生坦（根据体重调整）治疗 8 岁至 18 岁儿科患者肺动脉高压的安全性和有效性参数的随机、开放标签研究
一项为期 6 个月（24 周）、随机、开放标签的评估，评估高剂量和低剂量安贝生坦（根据体重调整）治疗组在 8 岁至 18 岁患有肺动脉高压的受试者中的安全性、耐受性和有效性高血压（多环芳烃）。
另一个目标是确定儿童群体中的安贝生坦群体药代动力学。
该研究将包括筛选/基线期和治疗期。
治疗期为 24 周或直到受试者的临床状况恶化到需要替代/额外治疗的程度。
参与该研究并希望继续接受安贝生坦治疗的患者将有资格参加长期随访研究。
主要比较将是儿童 PAH 人群中两个安贝生坦剂量组（低与高）的安全性和耐受性。次要比较将是两个治疗组之间疗效参数相对于基线的变化。
研究概览
详细说明
肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的、进行性的、高度衰弱的疾病，其特征是血管阻塞和不同程度的血管收缩，导致肺血管阻力增加和右心衰竭。 如果不及时治疗，PAH 最终会导致右心室衰竭和死亡；成年受试者未经治疗的中位生存期为 2.8 年。 流行病学估计各不相同，但欧洲的流行率被认为是百万分之 15 例。 尚未进行儿童 PAH 的大规模流行病学研究，儿童 PAH 患者的结果数据也没有或有限。 法国的一项登记（1995-1996 年）估计儿童的患病率低至百万分之 3.7 例。 在英国 (UK) 特发性 PAH (IPAH) 管理和生存的流行病学全国综合调查中，发病率为每年每百万儿童 0.48 例，患病率为每百万儿童 2.1 例。
Ambrisentan（VOLIBRIS™ 片剂）是一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)，由 GlaxoSmithKline (GSK) 在欧盟 (EU) 和其他一些国家销售，在美国由 Gilead Sciences Inc. 以 LETAIRIS® 销售。Ambrisentan 适用于治疗PAH 成年患者改善运动能力，减轻 PAH 症状，延缓临床恶化。
这项儿科研究的主要目的是提供有关安贝生坦在该年龄组最常见 PAH 儿童中的安全性和药代动力学概况的临床相关信息。 该研究的设计还旨在提供信息以指导该年龄组的剂量选择和支持性疗效数据。 尽管目前可用的成人治疗药物均未获准用于 12 岁以下的儿童（波生坦除外，它最近被批准用于 2 岁以上的儿科人群），但它们被广泛使用。 这项研究将为医学界提供有用的处方信息，以便在这种快速变化的医疗实践环境中治疗儿童的这种孤儿病。
本研究是经欧洲药品管理局儿科委员会 (PDCO) 同意的儿科研究计划（PIP；EMEA-000434-PIP01-08）的一部分。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
41
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Kemerovo、俄罗斯联邦、650002
- GSK Investigational Site
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Moscow、俄罗斯联邦、125412
- GSK Investigational Site
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Novosibirsk、俄罗斯联邦、630055
- GSK Investigational Site
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Budapest、匈牙利、1096
- GSK Investigational Site
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Berlin、德国、13353
- GSK Investigational Site
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Bayern
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Erlangen、Bayern、德国、91054
- GSK Investigational Site
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Hessen
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Giessen、Hessen、德国、35385
- GSK Investigational Site
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Lazio
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Roma、Lazio、意大利、00165
- GSK Investigational Site
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Lombardia
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San Donato Milanese (MI)、Lombardia、意大利、20097
- GSK Investigational Site
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Kanagawa、日本、232-8555
- GSK Investigational Site
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Osaka、日本、565-0871
- GSK Investigational Site
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Tokyo、日本、104-8560
- GSK Investigational Site
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Tokyo、日本、143-8541
- GSK Investigational Site
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Paris cedex 15、法国、75743
- GSK Investigational Site
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Pessac cedex、法国、33604
- GSK Investigational Site
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Toulouse cedex 9、法国、31059
- GSK Investigational Site
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- GSK Investigational Site
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- GSK Investigational Site
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-4204
- GSK Investigational Site
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New York
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New York、New York、美国、10032
- GSK Investigational Site
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Madrid、西班牙、28046
- GSK Investigational Site
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Ciudad de Buenos Aires、阿根廷、1118
- GSK Investigational Site
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Córdoba、阿根廷、5000
- GSK Investigational Site
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Mendoza
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Guymallen、Mendoza、阿根廷、5521
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
8年 至 18年 (成人、孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 当前诊断为 PAH（WHO 第 1 组），具有以下类别之一的 WHO II 级或 III 级症状：特发性、遗传性 [家族性]、继发于结缔组织病（例如，局限性硬皮病、弥漫性硬皮病、混合性结缔组织病 (CTD) ）、系统性红斑狼疮或重叠综合征），或尽管对房间隔缺损、室间隔缺损、房室间隔缺损和持续性导管未闭进行手术修复（至少在筛查访视前 6 个月），但仍持续存在 PAH。
- 作为诊断或常规护理的一部分进行右心导管插入术 (RHC) 的受试者满足以下血流动力学标准：平均肺动脉压 (mPAP) >/=25 mmHg，肺血管阻力 (PVR) >/= 240 达因秒/cm5，左心室舒张末期压 (LEVDP) 或肺毛细血管楔压 (PCWP) ≤15 mmHg。
- 未接受过治疗，由于肝功能检查 (LFT) 升高至少 1 个月前已停止使用另一种 ERA（例如波生坦）治疗，或一直接受稳定剂量的 PAH 药物治疗（例如西地那非或前列环素）至少在筛选访问前一个月。
- 由于 LFT 升高而停止 ERA 治疗的受试者的 LFT 必须 <3 x 正常上限 (ULN)。
- 根据研究者的评估，女性有资格参加本研究，如果她是：无生育能力（即生理上无法怀孕）；或者，b。 生育潜力 - 妊娠试验呈阴性，并且在筛选和基线/随机访问时不哺乳，如果性活跃，同意从筛选访问到研究完成以及之后至少 30 天使用 2 种可靠的避孕方法最后一剂研究药物。
- 受试者或受试者的法定监护人能够并愿意给予书面知情同意。 作为同意书的一部分，有生育能力的女性受试者将被告知致畸风险，并且需要以适合发育的方式就预防怀孕的重要性进行咨询；需要告知男性受试者睾丸小管萎缩和无精子症的潜在风险。
排除标准：
- 目前正在接受 ERA。
- 目前正在服用环孢素A。
- 体重小于20公斤。
- 由于可能与其作用机制相关的不良反应（例如，前列腺素类、ERA、PDE-5 抑制剂）而不能耐受 PAH 治疗，但正在接受另一种 ERA 的受试者的肝脏异常除外。
- 怀孕或哺乳。
- 筛选时诊断为活动性肝炎（乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体）或有临床意义的肝酶升高（即 ALT、AST 或 AP >3xULN）。
- 筛选时出现严重肾功能损害（肌酐清除率 <30 mL/min）。
- 研究者认为有临床意义的体液潴留。
- 研究者认为有临床意义的贫血。
- 已知对研究药物、代谢物或制剂赋形剂过敏。
- 在过去 30 天内参加过另一项试验或服用过另一项试验性产品。
- 1 年内酗酒、吸毒。
- 研究者认为会影响受试者安全的任何并发情况或同时使用药物。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低剂量安立生坦
体重 20 至 35 公斤 - 2.5 毫克；体重 35 公斤及以上 - 5.0 毫克
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体重 20 至 35 公斤 - 2.5 毫克；体重 35 公斤及以上 - 5.0 毫克
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实验性的：大剂量安立生坦
体重 20 至 35 公斤 - 5.0 毫克；体重 35 至 50 公斤 - 7.5 毫克；体重 50 公斤及以上 - 10.0 毫克
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体重 20 至 35 公斤 - 5.0 毫克；体重 35 至 50 公斤 - 7.5 毫克；体重 50 公斤及以上 - 10.0 毫克
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生治疗突发不良事件 (AE) 和严重治疗突发不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：长达 24 周
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AE 定义为患者或临床研究参与者的任何不良医疗事件，暂时与医药产品的使用相关，无论是否被认为与医药产品相关。
SAE 定义为任何不良医疗事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院治疗、导致残疾或无行为能力，或者是先天性异常或出生缺陷，可能不会立即导致生命的医疗事件威胁或导致死亡或住院但可能危及参与者或可能需要根据医学或科学判断进行医疗或手术干预以及药物性肝损伤伴高胆红素血症的事件。
安全人群由接受至少 1 剂研究药物的所有随机参与者组成。
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长达 24 周
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具有临床化学参数基线后潜在临床重要性 (PCI) 值的参与者人数：丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ 谷氨酰转移酶 (GGT)、总胆红素和肌酐
大体时间：长达 24 周
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从参与者身上采集血样用于分析以下临床化学参数：ALT、AST、GGT、总胆红素和肌酐。
PCI 范围 < 正常上限 (ULN) 的 3 倍，总胆红素 <34.2 微摩尔/升 (UMOL/L) 和肌酐 <176.8 (UMOL/L)。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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具有血液学参数基线 PCI 值的参与者人数：血红蛋白
大体时间：长达 24 周
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从参与者身上采集血样用于分析以下血液学参数：血红蛋白。
PCI 范围是男性：98 至 180 克/升 (G/L)，女性：血红蛋白 91 至 161 (G/L)。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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具有血液学参数基线 PCI 值的参与者人数：血细胞比容
大体时间：长达 24 周
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从参与者采集血样用于分析以下血液学参数：血细胞比容。
PCI 范围是男性：<0.32 至 >0.54，女性：<0.29 至 >0.506 血液中红细胞比容的比例。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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具有血液学参数基线 PCI 值的参与者人数：血小板计数
大体时间：长达 24 周
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从参与者采集血样用于分析以下血液学参数：血小板计数。
千兆细胞/升血小板计数的 PCI 范围为 100 至 400。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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体格检查参数值异常的参与者人数：肝脏大小
大体时间：第 12 周和第 24 周
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身体检查包括测量肝脏大小。
报告肝脏大小的任何异常增大或减小。
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第 12 周和第 24 周
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体格检查参数值异常的参与者人数：颈静脉压
大体时间：第 12 周和第 24 周
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参与者的体格检查测量颈静脉压。
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第 12 周和第 24 周
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体格检查参数值异常的参与者人数：外周水肿
大体时间：第 12 周和第 24 周
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测量参与者外周水肿的身体检查。
第 1 天被视为基线。
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第 12 周和第 24 周
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体格检查参数值异常的参与者人数：腹水
大体时间：第 12 周和第 24 周
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参加者腹水的体格检查进行了测量。
第 1 天被视为基线。
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第 12 周和第 24 周
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体检参数百分比：饱和氧浓度
大体时间：第 12 周和第 24 周
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测量了参与者的身体检查饱和氧水平。
第 1 天被视为基线。
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第 12 周和第 24 周
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具有生命体征参数基线 PCI 值的参与者人数：收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP)
大体时间：长达 24 周
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参与者在指定时间点休息 5 分钟后，在半仰卧位测量 SBP 和 DBP。
SDP 的 PCI 范围为 <80 至 >160 毫米汞柱 (mmHg)，DBP 为 <40 至 >110 mmHg。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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具有生命体征参数基线后 PCI 值的参与者人数：心率
大体时间：长达 24 周
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参与者在指定时间点休息 5 分钟后，以半仰卧位测量心率。
PCI 范围为 <50 至 >120 次/分钟 (beats/min)。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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具有生命体征参数基线后 PCI 值的参与者人数：体重
大体时间：长达 24 周
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测量参与者的体重。
PCI 范围是 <20 千克 (kg) 的体重。
仅显示那些具有任何时间基线后 PCI 值的参数。
第 1 天被视为基线。
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长达 24 周
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青春期发育基线的变化：第 12 周和第 24 周的男性睾丸体积 (TV)
大体时间：基线，第 12 周和第 24 周
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睾丸体积由 Prader 的睾丸计评估，评估由儿科内分泌学家使用 Tanner 的标准进行。
只有那些具有状态的参数 - 总体呈现。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 12 周和第 24 周
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血浆内分泌参数相对于基线的变化 - 女性：第 12 周和第 24 周时的卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH)
大体时间：基线，第 12 周和第 24 周
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测量了参与者的 FSH 和 LH 水平。
只有那些具有状态的参数 - 总体呈现。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 12 周和第 24 周
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血浆内分泌参数相对于基线的变化 - 女性：第 12 周和第 24 周时的抑制素 B
大体时间：基线，第 12 周和第 24 周
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测量了参与者的抑制素 B 水平。
只有那些具有状态的参数 - 总体呈现。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 12 周和第 24 周
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血浆内分泌参数相对于基线的变化 - 女性：第 12 周和第 24 周时的性激素结合球蛋白
大体时间：基线，第 12 周和第 24 周
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测量了参与者的性激素结合球蛋白水平。
只有那些具有状态的参数 - 总体呈现。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 12 周和第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在 6 分钟步行距离 (6MWD) 测试中相对于基线的变化
大体时间：基线，第 4、8、12、16、20 和 24 周
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参与者的 6MWD 数据总体上分为三类，使用氧气和不使用氧气。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
NA 表示无法计算单个参与者的标准偏差。
意向治疗 (ITT) 人群由接受至少一剂研究药物的所有随机参与者组成。
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基线，第 4、8、12、16、20 和 24 周
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肺动脉高压 (PAH) 首次出现临床恶化的时间
大体时间：直到第 24 周
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PAH 临床恶化的时间定义为从随机分组到首次发生死亡或进行肺移植、因 PAH 恶化住院、添加或增加其他靶向 PAH 治疗药物（如前列腺素和 PDE-5 抑制剂）的时间）和/ 或房间隔造口术、其他 PAH 相关的恶化，通过 WHO 功能分级的增加、运动试验的恶化和右心衰竭的临床体征或症状确定。
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直到第 24 周
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使用 SF-10 儿童健康调查从受试者整体评估的基线到第 24 周的变化
大体时间：基线和第 24 周
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简式 10 (SF-10) 儿童健康调查是一项由父母完成的 10 项健康评估，用于衡量 5 岁及以上儿童的身体和社会心理功能。
每个项目都有 4、5 或 6 个响应选项以及相关的评分系统。
计算了两个总分：物理总分 (PHS) 和心理社会总分 (PSS)，每个 5 项分数的范围为 5 至 30 分。
然后根据开发人员的算法使用从 2006 年样本数据中得出的相关均值和标准差，将该聚合分数标准化并转换为基于常模的评分指标。
这分别为 PHS（范围 -10.90 至 57.21）和 PSS（范围 8.81 至 62.28）生成了最终标准化的基于常模的分数。
每个汇总分数的较高值表示更好的功能。
第 1 天被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线和第 24 周
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从世界卫生组织 (WHO) 功能等级的基线到第 24 周的变化
大体时间：基线，第 4、8、12、16、20 和 24 周
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PAH 在特定时间点按 WHO 功能等级 (FC) 进行分类。
根据 PAH 症状的严重程度，有四个 WHO FC 等级（I 级 = 无，IV 级 = 最严重）。
然后将等级映射到数字量表，其分数范围从 1 到 4（I 级 = 1 和 IV 级 = 4）。
第 1 天的分数被视为基线。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 4、8、12、16、20 和 24 周
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第 24 周时血浆 N 末端 Pro-B 型利钠肽 (NT-Pro BNP) 浓度与基线的比率
大体时间：基线，第 12 周和第 24 周
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在特定时间点测定 NT-Pro BNP 血浆浓度。
已提供几何平均值和 SD 日志。
第 1 天被视为基线。
与基线的比率表示为相对于基线的百分比变化。
通过从指定时间点值中减去基线值计算相对于基线的变化。
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基线，第 12 周和第 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年1月4日
初级完成 (实际的)
2013年11月12日
研究完成 (实际的)
2013年11月12日
研究注册日期
首次提交
2011年3月24日
首先提交符合 QC 标准的
2011年4月7日
首次发布 (估计)
2011年4月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年10月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年9月19日
最后验证
2019年9月1日
更多信息
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