基因工程 NY-ESO-1 特异性 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 在 HLA-A2+ 滑膜肉瘤患者中的初步研究 (NY-ESO-1)
2021年6月9日 更新者：GlaxoSmithKline
这项早期（试点）临床试验的目的是测试化学疗法和过继性免疫疗法对无法切除、转移或复发的滑膜肉瘤患者的效果（无论好坏），T 细胞经过改造可识别 NY-ESO-1 肽。
研究概览
详细说明
设计
- 患者将在登记机构接受单采术。 PBMC 将被运送到中央制造商进行基因转导、激活和扩增，然后冷冻保存并运回招募机构。
该试验旨在招募最多 65 名患者，即第 1 组最多 20 名患者，第 2-4 组最多 15 名患者。 根据入组患者的队列，患者将接受环磷酰胺联合或不联合氟达拉滨的淋巴细胞清除。
- 队列 1：完成
- 队列 2：最多可招募 15 名患者，以实现至少 10 名接受 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 治疗的可评估患者。 患者将在第-3 天和第-2 天接受环磷酰胺加氟达拉滨的淋巴细胞清除，第-5 天和第-4 天不使用氟达拉滨。
- 队列 3：最多可招募 15 名患者，以实现至少 10 名接受 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 治疗的可评估患者。 仅在第-3 天和第-2 天，患者将接受环磷酰胺淋巴细胞清除术。 （队列完成）
- 队列 4：最多可招募 15 名患者，以实现至少 5 名接受 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 治疗的可评估患者。 患者将在第-7 至-5 天接受环磷酰胺加氟达拉滨的淋巴细胞清除。
在第 0 天，≥40 公斤的患者将接受至少 1x10⁹ 转导的 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 细胞和最多 6x10⁹ 转导细胞的最小细胞剂量。 该协议的目标剂量是 5x10⁹ 转导的 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 细胞。 小于 40 公斤的患者将按照每公斤体重服用至少 0.025x10⁹ 转导细胞/kg，目标剂量为 0.125x10⁹ 转导细胞/kg。
- 将监测患者的毒性、抗肿瘤作用和免疫终点。
- 如果符合资格标准，确认有反应或疾病稳定超过 3 个月然后出现进展的患者可以接受第二次 T 细胞输注。 第二次治疗细胞输注将以与第一次相同的方式进行。 符合资格标准的患者可以在第一次治疗完成后 60 天至 2 年内接受第二次 NY-ESO-1ᶜ²⁵⁹T 输注。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
50
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Duarte、California、美国、91010
- GSK Investigational Site
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Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- GSK Investigational Site
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Tampa、Florida、美国、33612
- GSK Investigational Site
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- GSK Investigational Site
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- GSK Investigational Site
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- GSK Investigational Site
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New York
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New York、New York、美国、10065
- GSK Investigational Site
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
4年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 已经用含有异环磷酰胺和/或多柔比星的标准化学疗法治疗并且仍然存在的滑膜肉瘤：不可切除或转移性或进行性/持续性或复发性疾病
- 可测量的疾病
患者必须证明 NY-ESO-1 肿瘤样本呈阳性，如下所示：
- 队列 1 - ≥ 50% 的细胞通过免疫组织化学将阳性表达定义为 2+ 和/或 3+。
- 队列 2 - 阳性表达定义为免疫组织化学在 ≥ 1% 的细胞中 ≥ 1+，但在 ≥ 50% 的细胞中不超过 2+ 和/或 3+。
- 队列 3 - ≥ 50% 的细胞通过免疫组织化学将阳性表达定义为 2+ 和/或 3+。
- 队列 4 - ≥ 50% 的细胞通过免疫组织化学将阳性表达定义为 2+ 和/或 3+。
- HLA-A*02:01、HLA-A*02:05 和/或 HLA-A*02:06 在当地或中央实验室进行高分辨率测试
- 体重超过18公斤
- 所有先前的细胞毒性化疗、单克隆抗体疗法或免疫疗法必须在单采术前 3 周清除，并且必须在输注前淋巴清除性化疗前至少 3 周完成。
- 全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法应在单采术前 2 周清除，并且必须在输注前淋巴清除性化疗前至少 2 周完成。
- 生物或其他批准的分子靶向小分子抑制剂应在单采前 1 周或 5 个半衰期（以较长者为准）洗掉，并且必须在预输注前至少 1 周或 5 个半衰期（以较长者为准）完成淋巴清除化疗。
- 任何先前治疗的任何 3 级或 4 级血液学毒性必须在单采术前消退至 2 级或以下，并且任何 3 级或 4 级毒性必须在输注前淋巴清除化疗前消退至 2 级或以下。
- ECOG 0-1，或对于 ≤10 岁的儿童，Lansky > 60
- 预期寿命 > 3 个月
- 左心室射血分数 ≥ 40% 或缩短分数 ≥ 28%
- T. 胆红素 < 2 mg/dl（吉尔伯特综合征患者总胆红素 <3xULN 和直接胆红素 ≤ 35%）
- AST、ALT ≤ 2.5 x 正常值上限
- 主动降噪 ≥ 1.0 x 10⁹/L
- 血小板 ≥ 75 x 10⁹/L
- 年龄校正的正常血清肌酐或肌酐清除率 ≥ 40 ml/min
- 能够为 18 岁以上的患者提供知情同意书。 对于未满 18 岁的患者，法定监护人必须给予知情同意。
- 男性患者必须愿意在治疗期间和治疗后 4 个月内实施节育（包括禁欲）。 女性患者必须愿意在治疗期间和体内不再检测到基因修饰细胞后的 4 个月内实施节育（包括禁欲）。
排除标准：
- 活动性 HIV、HBV、HCV 或 HTLV 1/2 感染（由于淋巴细胞清除方案期间并发症的风险增加以及对免疫系统的混杂影响）。 活动性乙型或丙型肝炎感染定义为乙型肝炎表面抗原 (HbSAg) 或丙型肝炎抗体血清阳性。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：用 NY-ESO-1 T 细胞处理的队列 1
高 NY-ESO-1 表达和使用环磷酰胺加氟达拉滨作为淋巴细胞清除化疗。
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Lymphodepleting 化疗后输注 NY-ESO-1(c259) 转导的自体 T 细胞。
受试者将在第 0 天接受一次 NY-ESO-1 基因工程 T 细胞输注。
氟达拉滨将用作淋巴细胞耗竭化疗。
环磷酰胺将用作淋巴细胞耗竭化疗。
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实验性的：用 NY-ESO-1 T 细胞处理的队列 2
低 NY-ESO-1 表达和使用环磷酰胺加氟达拉滨作为淋巴细胞清除化疗。
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Lymphodepleting 化疗后输注 NY-ESO-1(c259) 转导的自体 T 细胞。
受试者将在第 0 天接受一次 NY-ESO-1 基因工程 T 细胞输注。
氟达拉滨将用作淋巴细胞耗竭化疗。
环磷酰胺将用作淋巴细胞耗竭化疗。
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实验性的：用 NY-ESO-1 T 细胞处理的队列 3
高 NYESO-1 表达和环磷酰胺仅用于淋巴细胞清除而不是氟达拉滨作为淋巴细胞清除化疗。
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Lymphodepleting 化疗后输注 NY-ESO-1(c259) 转导的自体 T 细胞。
受试者将在第 0 天接受一次 NY-ESO-1 基因工程 T 细胞输注。
环磷酰胺将用作淋巴细胞耗竭化疗。
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实验性的：用 NY-ESO-1 T 细胞处理的队列 4
高 NY-ESO-1 表达和使用减少剂量的环磷酰胺加氟达拉滨方案作为淋巴细胞清除化疗。
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Lymphodepleting 化疗后输注 NY-ESO-1(c259) 转导的自体 T 细胞。
受试者将在第 0 天接受一次 NY-ESO-1 基因工程 T 细胞输注。
氟达拉滨将用作淋巴细胞耗竭化疗。
环磷酰胺将用作淋巴细胞耗竭化疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：长达 4.5 年
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ORR 计算为确认完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者相对于根据实体瘤 (RECIST) 版本 (v)1.1 确定的反应评估标准分析人群中参与者总数的百分比由当地调查人员。
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长达 4.5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应持续时间
大体时间：长达 4.5 年
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总体反应持续时间 (DOR) 定义为从第一个记录的确认 CR 或确认 PR 的证据到第一个记录的疾病进展日期或由于任何原因或手术切除或开始禁用药物而死亡的时间。
根据 RECIST v1.1 评估总体反应的持续时间。
显示了 DOR 的中值和全范围。
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长达 4.5 年
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无进展生存期
大体时间：长达 4.5 年
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无进展生存期定义为第一次 T 细胞输注日期与最早记录的疾病进展证据或因任何原因或手术切除或开始禁用药物治疗而死亡的时间间隔。
根据 RECIST v1.1 评估无进展生存期。
提供了无进展生存期的中值和四分位数范围（第一四分位数和第三四分位数）。
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长达 4.5 年
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最佳整体反应
大体时间：长达 4.5 年
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最佳总体反应是从治疗开始（第一次 T 细胞输注）到疾病进展/复发期间记录的最佳反应。
从最好到最差的反应类别是确认的 CR、确认的 PR、稳定的疾病 (SD) 和确认的进展性疾病 (PD)。
如果未确认 CR 或 PR，则最佳总体反应是病情稳定。
提供了具有 CR、PR、SD 和 PD 的参与者数量的数据。
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长达 4.5 年
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总生存期
大体时间：长达 4.5 年
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总生存期定义为第一次 T 细胞输注日期与任何原因死亡日期之间的间隔。
给出了总生存期的中值和四分位数范围（第一四分位数和第三四分位数）。
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长达 4.5 年
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发生非严重不良事件 (Non-SAE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：长达 5 年
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不良事件 (AE) 是临床研究参与者身上发生的任何不良医疗事件，暂时与药品的使用有关，无论是否被认为与药品有关。
SAE 被定义为任何不良的医疗事件；导致死亡，危及生命，需要住院或延长现有住院治疗，导致残疾/无行为能力，是先天性异常/出生缺陷，经医生判断的其他情况，与肝损伤和肝功能受损有关。
显示了有非 SAE 和 SAE 的参与者人数。
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长达 5 年
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血液学参数基线后成绩最差的参与者人数
大体时间：长达 4.5 年
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收集血样用于分析血液学参数。
没有为此结果测量单独收集数据，因为任何异常值都会被记录为不良事件。
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长达 4.5 年
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临床化学参数基线后成绩最差的参与者人数
大体时间：长达 4.5 年
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收集血样用于分析临床化学参数。
没有为此结果测量单独收集数据，因为任何异常值都会被记录为不良事件。
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长达 4.5 年
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至少有一个确认的阳性基线后抗输注（NY-ESO-1 基因工程 T）细胞抗体结果的参与者人数
大体时间：长达 4.5 年
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收集血清样本用于使用经过验证的电化学发光 (ECL) 免疫测定法测定抗输注（NY-ESO-1 基因工程 T）细胞抗体 (ATA)。
该测定涉及筛选、确认和滴定步骤。
如果血清样品在筛选试验中检测呈阳性，则它们被认为是“潜在阳性”，并使用确认试验进一步分析特异性。
如果参与者具有阳性筛选分析结果和阳性确认分析结果，则他们被认为具有确认的阳性 ATA 结果。
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长达 4.5 年
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按 CRS 状态划分的细胞因子释放综合征 (CRS) 中的细胞因子浓度：队列 1：用方案 A 治疗的高 NY-ESO-1 表达
大体时间：直到第 4 周
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CRS 是一种潜在的危及生命的毒性，在使用抗体和过继性 T 细胞疗法治疗癌症后观察到。
收集血清样品以使用电化学发光标记的检测抗体分析细胞因子的浓度。
在患有严重 CRS 与没有 CRS 或非严重 CRS 的参与者之间考虑了细胞因子和细胞因子释放综合征之间的相关性。
整个研究中只有 4 名参与者患有严重的 CRS，其中 3 名参与者的细胞因子数据可用。
由于患有严重 CRS 的参与者数量有限，无法进行细胞因子水平和 CRS 的统计相关性。
可获得/提供 3 名患有严重 CRS 的参与者的细胞因子水平列表。
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直到第 4 周
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CRS 状态下 CRS 中细胞因子的浓度：队列 2：用方案 A 治疗的低 NY-ESO-1 表达
大体时间：直到第 4 周
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CRS 是一种潜在的危及生命的毒性，在使用抗体和过继性 T 细胞疗法治疗癌症后观察到。
收集血清样品以使用电化学发光标记的检测抗体分析细胞因子的浓度。
在患有严重 CRS 与没有 CRS 或非严重 CRS 的参与者之间考虑了细胞因子和细胞因子释放综合征之间的相关性。
整个研究中只有 4 名参与者患有严重的 CRS，其中 3 名参与者的细胞因子数据可用。
由于患有严重 CRS 的参与者数量有限，无法进行细胞因子水平和 CRS 的统计相关性。
可获得/提供 3 名患有严重 CRS 的参与者的细胞因子水平列表。
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直到第 4 周
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CRS 状态下 CRS 中细胞因子的浓度：队列 3：用方案 B 治疗的高 NY-ESO-1 表达
大体时间：直到第 4 周
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CRS 是一种潜在的危及生命的毒性，在使用抗体和过继性 T 细胞疗法治疗癌症后观察到。
收集血清样品以使用电化学发光标记的检测抗体分析细胞因子的浓度。
在患有严重 CRS 与没有 CRS 或非严重 CRS 的参与者之间考虑了细胞因子和细胞因子释放综合征之间的相关性。
整个研究中只有 4 名参与者患有严重的 CRS，其中 3 名参与者的细胞因子数据可用。
由于患有严重 CRS 的参与者数量有限，无法进行细胞因子水平和 CRS 的统计相关性。
可获得/提供 3 名患有严重 CRS 的参与者的细胞因子水平列表。
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直到第 4 周
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CRS 状态下 CRS 中细胞因子的浓度：队列 4：用方案 C 治疗的高 NY-ESO-1 表达
大体时间：直到第 4 周
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CRS 是一种潜在的危及生命的毒性，在使用抗体和过继性 T 细胞疗法治疗癌症后观察到。
收集血清样品以使用电化学发光标记的检测抗体分析细胞因子的浓度。
在患有严重 CRS 与没有 CRS 或非严重 CRS 的参与者之间考虑了细胞因子和细胞因子释放综合征之间的相关性。
整个研究中只有 4 名参与者患有严重的 CRS，其中 3 名参与者的细胞因子数据可用。
由于患有严重 CRS 的参与者数量有限，无法进行细胞因子水平和 CRS 的统计相关性。
可获得/提供 3 名患有严重 CRS 的参与者的细胞因子水平列表。
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直到第 4 周
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NY-ESO-1 基因工程 T 细胞达到最大持久性的时间
大体时间：长达 4.5 年
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达到最大持久性的时间被定义为输注访视的最大持久性日期减去第一次T细胞输注访视的日期加1。给出了达到最大持久性的时间的中值和全部范围。
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长达 4.5 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：直到第 21 天（从第一剂开始）
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计划对 DLT 进行评估。
如果事件发生在治疗的前 21 天内，并且符合方案定义的 DLT 标准之一，则该事件被视为 DLT。
此成果措施的结果将永远不会公布。
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直到第 21 天（从第一剂开始）
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具有临床显着异常心电图、超声心动图和多门采集扫描结果的参与者人数
大体时间：长达 4.5 年
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计划评估异常心电图、超声心动图和多门采集扫描结果。
临床意义基于研究者或合格指定人员的医学和科学判断。
此成果措施的结果将永远不会公布。
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长达 4.5 年
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确认 CR 的参与者百分比
大体时间：长达 4.5 年
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计划在接受第二剂 NY-ESO-1 基因工程 T 细胞输注后，根据 RECIST v1.1 对参与者进行确认的 CR 评估。
此成果措施的结果将永远不会公布。
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长达 4.5 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Gyurdieva A, Zajic S, Chang YF, Houseman EA, Zhong S, Kim J, Nathenson M, Faitg T, Woessner M, Turner DC, Hasan AN, Glod J, Kaplan RN, D'Angelo SP, Araujo DM, Chow WA, Druta M, Demetri GD, Van Tine BA, Grupp SA, Fine GD, Eleftheriadou I. Biomarker correlates with response to NY-ESO-1 TCR T cells in patients with synovial sarcoma. Nat Commun. 2022 Sep 8;13(1):5296. doi: 10.1038/s41467-022-32491-x.
- Ramachandran I, Lowther DE, Dryer-Minnerly R, Wang R, Fayngerts S, Nunez D, Betts G, Bath N, Tipping AJ, Melchiori L, Navenot JM, Glod J, Mackall CL, D'Angelo SP, Araujo DM, Chow WA, Demetri GD, Druta M, Van Tine BA, Grupp SA, Abdul Razak AR, Wilky B, Iyengar M, Trivedi T, Winkle EV, Chagin K, Amado R, Binder GK, Basu S. Systemic and local immunity following adoptive transfer of NY-ESO-1 SPEAR T cells in synovial sarcoma. J Immunother Cancer. 2019 Oct 24;7(1):276. doi: 10.1186/s40425-019-0762-2.
- D'Angelo SP, Melchiori L, Merchant MS, Bernstein D, Glod J, Kaplan R, Grupp S, Tap WD, Chagin K, Binder GK, Basu S, Lowther DE, Wang R, Bath N, Tipping A, Betts G, Ramachandran I, Navenot JM, Zhang H, Wells DK, Van Winkle E, Kari G, Trivedi T, Holdich T, Pandite L, Amado R, Mackall CL. Antitumor Activity Associated with Prolonged Persistence of Adoptively Transferred NY-ESO-1 c259T Cells in Synovial Sarcoma. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):944-957. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1417. Epub 2018 Jun 11.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年9月27日
初级完成 (实际的)
2019年6月18日
研究完成 (实际的)
2019年6月18日
研究注册日期
首次提交
2011年4月26日
首先提交符合 QC 标准的
2011年4月26日
首次发布 (估计)
2011年4月27日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年6月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年6月9日
最后验证
2021年6月1日
更多信息
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