调节 nNOS 系统对贝克尔肌营养不良症患者心脏、肌肉和认知功能的影响
肌营养不良症患者 nNOS 系统的调节和 nNOS 信号缺陷是否会影响心脏、肌肉或认知功能？
本研究旨在评估与安慰剂（非活性药物）相比，使用药物西地那非 (Revatio®) 治疗是否可以改善贝克氏肌营养不良症患者的肌肉、心脏、脑血管或认知功能。 该研究基于最近在肌营养不良小鼠模型中心脏功能改善的发现（Adamo 等人，2010 年）以及之前对 Becker 营养不良患者认知功能改变的发现。
在肌营养不良症中，细胞蛋白抗肌萎缩蛋白受到影响。 在正常情况下，产生一氧化氮 (NO) 的神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 附着在抗肌萎缩蛋白上。 NO 通过刺激环状 GMP 的产生，对肌肉、心脏和大脑的正常血管功能很重要。 然而，在抗肌萎缩蛋白缺乏症的肌营养不良症中，nNOS 没有正常的细胞锚，导致 NO 水平降低，随后循环 GMP 产生减少。 西地那非抑制 cGMP 的降解，从而延长和增加 cGMP 反应。 这些作用是使用西地那非治疗肺动脉高压和勃起功能障碍的基础。 目前的假设：西地那非可恢复因 nNOS 缺乏引起的肌营养不良症中受影响的循环 GMP 功能，从而改善肌肉、心脏、脑血管和认知功能。
研究概览
详细说明
目前的临床试验包括患有贝克尔肌营养不良症和已确定肌肉中 nNOS 蛋白含量不足的人，包括三个分别侧重于肌肉功能、心脏功能和脑功能的子研究。 在肌营养不良症中，通常位于肌肉细胞的抗肌萎缩蛋白细胞复合物被破坏，导致已知的 nNOS 活性降低。 减少的 nNOS 导致循环 GMP 生产减少。 nNOS 和环状 GMP 参与纹状肌、心血管的血管反应以及对高碳酸血症和局部激活的脑血管反应。 在肌营养不良症中，肌肉和心脏功能受到影响，并且在一些患者中描述了认知功能的改变。 这是否与 nNOS 功能降低和随后的 cGMP 生产有关尚不完全清楚。 通过使用 PDE5 抑制剂（如西地那非）抑制 cGMP 降解酶磷酸二酯酶 5 (PDE5) 来抑制 cGMP 降解可能导致血管反应的恢复。
该研究被设计为在 10 周治疗期间进行的双盲、随机、平衡、安慰剂对照交叉研究。 患者将接受 4 周的西地那非或安慰剂治疗，两次治疗之间有 2 周的清除期。 研究结果参数将在基线、4 周和 10 周的连续两天在两个合作中心进行，Rigshospitalet 用于肌肉和心脏参数，Glostrup 医院用于脑血管和认知参数。
主要终点与每个子研究相关，评估和比较基线和安慰剂/西地那非治疗期间的个体变化。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Copenhagen、丹麦、2100
- Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 已知缺乏 nNOS 的肌营养不良症
- 心脏功能下降 (<50%) 和/或肌肉功能下降 (MRC<4+)
- 稳定剂量（> 3个月）的心血管药物
- 签署知情同意书
排除标准：
- 近期（< 6 个月）脑卒中或心脏卒中
- 使用含硝酸盐的化合物、α 受体阻断剂或有效的 CUP3A4 抑制剂。
- 对西地那非不耐受或过敏，或摄入与西地那非不相容的药物
- 过度使用药物或酒精
- 在过去 30 天内纳入其他实验性药物试验
- 已知癫痫
- 肝功能下降（ASAT >500U/l 在 2 次重复测量中校正肌酸激酶水平的增加。
- 伴有视力下降的非动脉炎前部缺血性视神经病变 (NAION)
- MRI 扫描的禁忌症（金属植入物、幽闭恐惧症）
- 低血压（基线收缩压 <90 mmHg）
- 不建议纳入受试者的医疗或社会心理状况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：跨界
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：西地那非（Revation）20 毫克
这只手臂将接受西地那非 4 周，然后是 2 周的清除和 4 周的安慰剂。
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20 毫克明胶胶囊，口服，每日 3 次
其他名称：
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实验性的：安慰剂
这只手臂将接受 4 周的安慰剂，然后是 2 周的清除和 4 周的西地那非
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乳糖一水合物口服明胶胶囊，每日 3 次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在手握力测试中从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异，同时超声测量肱动脉血流
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 1 的主要结果
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基线和 4 周治疗
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通过 MRI 测量的静息心脏舒张末期容积从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 2 的主要结果
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基线和 4 周治疗
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通过 BOLD fMRI 测量的脑血管对 CO2 吸入和手指刺激的反应性从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3 的主要结果
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基线和 4 周治疗
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通过剑桥神经心理测试自动化电池 (CANTAB) 测量的认知功能从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3 的主要结果
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基线和 4 周治疗
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在 6 分钟步行测试中从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 1
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基线和 4 周治疗
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在最大测试中从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异，通过自行车最大运动期间的 O2 摄取测量
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 1
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基线和 4 周治疗
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SF36 的生活质量从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 1
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基线和 4 周治疗
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通过心脏 MRI 测量的静息心功能从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 2. 静息心脏射血分数和收缩末期容积的评估。
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基线和 4 周治疗
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通过心脏 MRI 测量的手握运动期间心脏功能从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 2. 将测量 1 分钟重复最大力量手部锻炼期间的心脏容积和射血分数。
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基线和 4 周治疗
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脑血管反应性和血流量从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3. 视觉刺激的 fMRI BOLD 评价，动脉直径的 MRI 血管造影，脑血流量和血容量评价的动脉自旋标记。
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基线和 4 周治疗
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大脑基本活动和代谢物从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3.fMRI 的静息态网络和 MRI 光谱学的大脑区域代谢物。
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基线和 4 周治疗
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通过纸笔测试电池测量的认知功能从基线到 4 周安慰剂/西地那非治疗的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3. 将应用纸笔认知测试电池，包括 Trail making A 和 B、Addenbrooke 的认知测试、Symbol DIgital MODality 测试
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基线和 4 周治疗
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信号分子血浆水平从基线到 4 周治疗安慰剂/西地那非的变化差异
大体时间：基线和 4 周治疗
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子研究 3. 从基线、第 4 周和第 10 周采集的血液样本中，将对几种与心脑血管功能相关的信号分子进行分析。
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基线和 4 周治疗
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：John Vissing, MD, DMSci、Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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贝克尔肌营养不良症的临床试验
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University of Malaga完全的
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Italfarmaco完全的Duchenne 和 Becker 肌营养不良症 | 真性红细胞增多症加拿大
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InCor Heart InstituteUniversity of Sao Paulo; Federal University of Minas Gerais完全的心肌纤维化 | 肌肉萎缩症
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