Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekt av modulering av nNOS-systemet på hjärt-, muskel- och kognitiv funktion hos Beckers muskeldystrofipatienter

9 april 2013 uppdaterad av: Christina Kruuse, Rigshospitalet, Denmark

Påverkar modulering av nNOS-systemet hos patienter med muskeldystrofi och defekt nNOS-signalering hjärt-, muskel- eller kognitiv funktion?

Denna studie är gjord för att utvärdera om behandling med läkemedlet sildenafil (Revatio®) kan förbättra muskel-, hjärt-, cerebrovaskulär eller kognitiv funktion hos patienter med Beckers muskeldystrofi jämfört med placebo (inaktiv medicin). Studien baseras på de senaste fynden av en förbättrad hjärtfunktion i en musmodell av muskeldystrofi (Adamo et al 2010) och de tidigare fynden av förändrad kognitiv funktion hos personer med Becker-dystrofi.

Vid muskeldystrofi, cellproteinet, dystrofin påverkas. Under normala förhållanden binds enzymet neuronalt kväveoxidsyntas (nNOS), som producerar kväveoxid (NO), till dystrofin. NO är viktigt för normal vaskulär funktion i var och en av muskler, hjärta och hjärna genom att stimulera produktionen av cykliskt GMP. Men vid muskeldystrofi med dystrofinbrist har nNOS inte det normala cellulära ankaret, vilket resulterar i minskade NO-nivåer och efterföljande minskad cyklisk GMP-produktion. Sildenafil hämmar nedbrytningen av cGMP vilket förlänger och ökar ett cGMP-svar. Sådana effekter är grunden för användning av sildenafil vid pulmonell hypertoni och erektil dysfunktion. Aktuell hypotes: Sildenafil återställer den cykliska GMP-funktionen som påverkas av muskeldystrofi med nNOS-brist, vilket resulterar i förbättrad muskel-, hjärt-, cerebrovaskulär och kognitiv funktion.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Den pågående kliniska prövningen som inkluderar personer med Beckers muskeldystrofi och konstaterad brist på muskelinnehåll av nNOS-protein består av tre delstudier som fokuserar på var och en av muskelfunktion, hjärtfunktion och hjärnfunktion. Vid muskeldystrofi störs det dystrofincellulära komplexet som vanligtvis är lokaliserat till muskelceller, vilket resulterar i en känd reducerad nNOS-aktivitet. Det minskade nNOS leder till minskad cyklisk GMP-produktion. nNOS och cyklisk GMP är involverade i det vaskulära svaret i striatmuskel, hjärtkärl såväl som det cerebrovaskulära svaret på hyperkapni och regional aktivering. Vid muskeldystrofi beskrivs en påverkad muskel- och hjärtfunktion och hos vissa patienter en förändrad kognitiv funktion. Huruvida detta är relaterat till en reducerad nNOS-funktion och efterföljande cGMP-produktion är inte helt förstått. Hämning av cGMP-nedbrytning genom att hämma det cGMP-nedbrytande enzymet fosfodiesteras 5 (PDE5) med PDE5-hämmare såsom sildenafil kan resultera i återställande av vaskulära svar.

Studien är utformad som en dubbelblind, randomiserad, balanserad, placebokontrollerad cross-over-studie utförd under en 10 veckors behandlingsperiod. Patienterna kommer att få 4 veckor med antingen sildenafil eller placebo med en 2 veckors tvättperiod mellan behandlingarna. Studiens resultatparametrar kommer att utföras två på varandra följande dagar vid baslinjen, 4 veckor och 10 veckor, vid två samverkande centra, Rigshospitalet för muskel- och hjärtparametrar och Glostrupsjukhuset för cerebrovaskulära och kognitiva parametrar.

De primära effektmåtten relaterar till varje delstudie, där individuella förändringar bedöms och jämförs från baslinjen och under behandling med placebo/sildenafil.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

17

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Danmark
      • Copenhagen, Danmark, 2100
        • Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 80 år (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Manlig

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Muskeldystrofi med känd brist på nNOS
  • Nedsatt hjärtfunktion (<50%) och/eller nedsatt muskelfunktion (MRC<4+)
  • Stabil dosering (> 3 månader) av kardiovaskulär medicin
  • Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

  • Nyligen (< 6 månader) cerebral eller hjärtslag
  • Användning av nitrathaltiga föreningar, alfa-receptorblockerande medel eller potenta CUP3A4-hämmare.
  • Intolerans eller allergi mot sildenafil, eller intag av läkemedel som inte är förenliga med sildenafilintag
  • Överanvändning av droger eller alkohol
  • inkludering i andra försök med experimentell medicinering inom de senaste 30 dagarna
  • känd epilepsi
  • nedsatt leverfunktion (ASAT >500U/l i 2 upprepade mätningar när det korrigerats för ökade kreatinkinasnivåer.
  • icke-arterit anterior ischemisk optisk neuropati (NAION) med nedsatt syn
  • kontraindikationer för MRI-skanning (metallimplantat, klaustrofobi)
  • hypotoni (<90 mmHg systolisk vid baslinjen)
  • medicinska eller psykosociala tillstånd som gör att ämnet inte är tillrådligt

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: RANDOMISERAD
  • Interventionsmodell: CROSSOVER
  • Maskning: FYRDUBBLA

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: Sildenafil (Revation) 20 mg
Denna arm kommer att få sildenafil i 4 veckor följt av 2 veckors tvättning och 4 veckor med placebo.
Läkemedel: Sildenafil
20 mg i gelatinkapslar, oralt, tre gånger dagligen
Andra namn:
  • Placebo
EXPERIMENTELL: Placebo
Denna arm kommer att få placebo i 4 veckor följt av 2 veckors tvättning och 4 veckor sildenafil
Läkemedel: Placebo
Laktosmonohydrat oralt i gelatinkapslar, 3 gånger dagligen
Andra namn:
  • Sildenafil (Revatio)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Skillnad i förändring från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i handgreppstest med samtidig ultraljudsmätning av flöde i artären brachialis
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Primärt resultat för delstudie 1
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinje till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i vilande hjärt-end-diastolisk volym mätt med MRT
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Primärt resultat för delstudie 2
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i cerebrovaskulär reaktivitet mot CO2-inhalation och fingerstimulering mätt med BOLD fMRI
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Primärt resultat för delstudie 3
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinjen till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i kognitiv funktion mätt med Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Primärt resultat för delstudie 3
Baslinje och 4 veckors behandling

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Skillnad i förändringar från baslinjen till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i 6 minuters gångtest
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 1
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i maxtest, mätt som O2-upptag vid maximal träning på cykel
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 1
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinje till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i livskvalitet med SF36
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 1
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i vilande hjärtfunktion mätt med hjärt-MRT
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 2. Utvärdering av vilande hjärtejektionsfraktion och slutsystolisk volym.
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinje till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i hjärtfunktion under handgreppsträning mätt med hjärt-MRT
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 2. Hjärtvolymer och ejektionsfraktion under 1 minuts upprepad handövning med maximal kraft kommer att mätas.
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i cerebrovaskulär reaktivitet och blodflöde
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 3. fMRI BOLD-utvärdering av visuell stimulering, MRI-angiografi för artärdiameter, arteriell spin-märkning för utvärdering av cerebralt blodflöde och blodvolym.
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinje till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i grundläggande aktivitet och metaboliter i hjärnan
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 3. Resttillståndsnätverk genom fMRI och metaboliter i hjärnregioner genom MRT-spektroskopi.
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baseline till 4 veckors placebo/sildenafilbehandling i kognitiv funktion mätt med papper och penna testbatteri
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 3. Ett papper och penna kognitivt testbatteri kommer att användas, inklusive Trail making A och B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol DIgital MODality tests
Baslinje och 4 veckors behandling
Skillnad i förändringar från baslinje till 4 veckors behandling placebo/sildenafil i plasmanivåer av signalmolekyler
Tidsram: Baslinje och 4 veckors behandling
Delstudie 3. Från blodprov tagna vid baslinjen, 4 och 10 veckor, kommer analys av flera signalmolekyler relevanta för hjärt- och cerebrovaskulär funktion att utföras.
Baslinje och 4 veckors behandling

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Rigshospitalet, Denmark

Samarbetspartners

Glostrup University Hospital, Copenhagen

Utredare

  • Studiestol: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 november 2011

Primärt slutförande (FAKTISK)

1 april 2013

Avslutad studie (FAKTISK)

1 april 2013

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

4 maj 2011

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

6 maj 2011

Första postat (UPPSKATTA)

9 maj 2011

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)

10 april 2013

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

9 april 2013

Senast verifierad

1 april 2013

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • RHGLBMD

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera