Efeito da Modulação do Sistema nNOS na Função Cardíaca, Muscular e Cognitiva em Pacientes com Distrofia Muscular de Becker
A modulação do sistema nNOS em pacientes com distrofia muscular e defeito na sinalização nNOS afeta a função cardíaca, muscular ou cognitiva?
Este estudo é feito para avaliar se o tratamento com o medicamento sildenafil (Revatio®) pode melhorar a função muscular, cardíaca, cerebrovascular ou cognitiva em pacientes com distrofia muscular de Becker quando comparado ao placebo (medicamento inativo). O estudo é baseado nas descobertas recentes de uma função cardíaca melhorada em um modelo de camundongo com distrofia muscular (Adamo et al 2010) e nas descobertas anteriores de função cognitiva alterada em pessoas com distrofia de Becker.
Na distrofia muscular, a proteína celular distrofina é afetada. Em condições normais, a enzima neuronal óxido nítrico sintase (nNOS), que produz óxido nítrico (NO), liga-se à distrofina. O NO é importante na função vascular normal em cada músculo, coração e cérebro, estimulando a produção de GMP cíclico. No entanto, na distrofia muscular com deficiência de distrofina, nNOS não tem a âncora celular normal, resultando em diminuição dos níveis de NO e subsequente redução da produção de GMP cíclico. O sildenafil inibe a degradação do cGMP, prolongando e aumentando a resposta do cGMP. Tais efeitos são a base para o uso do sildenafil na hipertensão pulmonar e na disfunção erétil. Hipótese atual: Sildenafil restaura a função GMP cíclica afetada na distrofia muscular com deficiência de nNOS, resultando em melhora da função muscular, cardíaca, cerebrovascular e cognitiva.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O ensaio clínico atual, incluindo pessoas com distrofia muscular de Becker e deficiência estabelecida no conteúdo muscular da proteína nNOS, consiste em três subestudos com foco em função muscular, função cardíaca e função cerebral. Na distrofia muscular, o complexo celular da distrofina, geralmente localizado nas células musculares, é interrompido, resultando em uma redução conhecida da atividade da nNOS. O nNOS reduzido leva à produção reduzida de GMP cíclico. nNOS e GMP cíclico estão envolvidos na resposta vascular no músculo estriado, vasos cardíacos, bem como na resposta cerebrovascular à hipercapnia e ativação regional. Na distrofia muscular, é descrita uma função muscular e cardíaca afetada e em alguns pacientes uma função cognitiva alterada. Se isso está relacionado a uma função reduzida de nNOS e subsequente produção de cGMP não é totalmente compreendido. A inibição da degradação de cGMP pela inibição da enzima degradadora de cGMP fosfodiesterase 5 (PDE5) usando inibidores de PDE5, como o sildenafil, pode resultar na restauração das respostas vasculares.
O estudo foi concebido como um estudo cruzado duplo-cego, randomizado, balanceado, controlado por placebo, realizado durante um período de tratamento de 10 semanas. Os pacientes receberão 4 semanas de sildenafil ou placebo com um período de washout de 2 semanas entre os tratamentos. Os parâmetros do resultado do estudo serão realizados em dois dias consecutivos na linha de base, 4 semanas e 10 semanas, em dois centros colaboradores, Rigshospitalet para parâmetros musculares e cardíacos e Glostrup Hospital para parâmetros cerebrovasculares e cognitivos.
Os endpoints primários referem-se a cada subestudo, avaliando e comparando as alterações individuais desde a linha de base e durante o tratamento com placebo/sildenafil.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Distrofia muscular com deficiência conhecida em nNOS
- Função cardíaca reduzida (<50%) e/ou função muscular reduzida (MRC <4+)
- Dosagem estável (> 3 meses) de medicação cardiovascular
- Consentimento informado assinado
Critério de exclusão:
- AVC cerebral ou cardíaco recente (< 6 meses)
- Uso de compostos contendo nitrato, agentes bloqueadores de receptores alfa ou inibidores potentes de CUP3A4.
- Intolerância ou alergia ao sildenafil, ou ingestão de medicamentos não compatíveis com a ingestão de sildenafil
- Uso excessivo de drogas ou álcool
- inclusão em outros ensaios de medicação experimental nos últimos 30 dias
- epilepsia conhecida
- função hepática reduzida (ASAT >500U/l em 2 medições repetidas quando corrigida para aumento nos níveis de creatinquinase.
- neuropatia óptica isquêmica anterior sem arterite (NAION) com visão reduzida
- contra-indicações para ressonância magnética (implantes de metal, claustrofobia)
- hipotensão (<90 mmHg sistólica na linha de base)
- condições, médicas ou psicossociais que tornem desaconselhável a inclusão do sujeito
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: CROSSOVER
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Sildenafil (Revation) 20 mg
Este braço receberá sildenafil por 4 semanas, seguido por 2 semanas de washout e 4 semanas de placebo.
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20 mg em cápsulas de gelatina, oral, três vezes ao dia
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Placebo
Este braço receberá placebo por 4 semanas, seguido por 2 semanas de washout e 4 semanas de sildenafil
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Lactose monohidratada oral em cápsulas de gelatina, 3 vezes ao dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferença na alteração desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil no teste de preensão palmar com medição concomitante de ultrassom do fluxo na artéria braquial
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Resultado primário para o subestudo 1
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil no volume diastólico final cardíaco medido por ressonância magnética
Prazo: Linha de base e tratamento de 4 semanas
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Resultado primário para o subestudo 2
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Linha de base e tratamento de 4 semanas
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na reatividade cerebrovascular à inalação de CO2 e estimulação do dedo medida por BOLD fMRI
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Resultado primário para o subestudo 3
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na função cognitiva medida pela Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Resultado principal para o subestudo 3
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil no teste de caminhada de 6 minutos
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 1
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil no teste máximo, medido pela captação de O2 durante o exercício máximo em bicicleta
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 1
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na qualidade de vida por SF36
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 1
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na função cardíaca em repouso medida por ressonância magnética cardíaca
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 2. Avaliação da fração de ejeção cardíaca em repouso e volume sistólico final.
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na função cardíaca durante o exercício de preensão manual medido por ressonância magnética cardíaca
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 2. Serão medidos os volumes cardíacos e a fração de ejeção durante 1 minuto de exercício repetido de força máxima da mão.
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na reatividade cerebrovascular e no fluxo sanguíneo
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 3. avaliação fMRI BOLD de estimulação visual, angiografia MRI para diâmetro arterial, rotulagem arterial para avaliação do fluxo sanguíneo cerebral e volume sanguíneo.
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na atividade básica e metabólitos do cérebro
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 3.Rede de estado de repouso por fMRI e metabolitos em regiões cerebrais por espectroscopia de MRI.
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil na função cognitiva medida por papel e bateria de teste de caneta
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 3. Será aplicada uma bateria de testes cognitivos de papel e caneta, incluindo testes de Trail making A e B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol DIgital MOdality
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Diferença nas alterações desde a linha de base até 4 semanas de tratamento com placebo/sildenafil nos níveis plasmáticos de moléculas de sinalização
Prazo: Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Subestudo 3. A partir de amostras de sangue coletadas na linha de base, 4 e 10 semanas, será realizada a análise de várias moléculas sinalizadoras relevantes para a função cardíaca e cerebrovascular.
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Linha de base e 4 semanas de tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Distúrbios Musculares Atróficos
- Distrofias Musculares
- Distrofia Muscular, Duchenne
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes Urológicos
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da fosfodiesterase
- Inibidores da Fosfodiesterase 5
- Citrato de sildenafil
Outros números de identificação do estudo
- RHGLBMD
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