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Auswirkung der Modulation des nNOS-Systems auf die Herz-, Muskel- und kognitive Funktion bei Patienten mit Becker-Muskeldystrophie

9. April 2013 aktualisiert von: Christina Kruuse, Rigshospitalet, Denmark

Beeinflusst die Modulation des nNOS-Systems bei Patienten mit Muskeldystrophie und defekter nNOS-Signalgebung die Herz-, Muskel- oder kognitive Funktion?

Diese Studie wird durchgeführt, um zu bewerten, ob die Behandlung mit dem Medikament Sildenafil (Revatio®) die Muskel-, Herz-, zerebrovaskuläre oder kognitive Funktion bei Patienten mit Beckers-Muskeldystrophie im Vergleich zu Placebo (inaktive Medikation) verbessern kann. Die Studie basiert auf den jüngsten Erkenntnissen einer verbesserten Herzfunktion in einem Mausmodell für Muskeldystrophie (Adamo et al. 2010) und den früheren Erkenntnissen einer veränderten kognitiven Funktion bei Menschen mit Becker-Dystrophie.

Bei Muskeldystrophie ist das zelluläre Protein Dystrophin betroffen. Unter normalen Bedingungen ist das Enzym neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS), das Stickstoffmonoxid (NO) produziert, an Dystrophin gebunden. NO ist wichtig für die normale Gefäßfunktion in Muskel, Herz und Gehirn, indem es die Produktion von zyklischem GMP stimuliert. Bei Muskeldystrophie mit Dystrophinmangel haben nNOS jedoch nicht den normalen zellulären Anker, was zu verringerten NO-Spiegeln und einer anschließenden verringerten zyklischen GMP-Produktion führt. Sildenafil hemmt den Abbau von cGMP und verlängert und verstärkt somit eine cGMP-Reaktion. Solche Wirkungen sind die Grundlage für die Verwendung von Sildenafil bei pulmonaler Hypertonie und erektiler Dysfunktion. Aktuelle Hypothese: Sildenafil stellt die zyklische GMP-Funktion wieder her, die bei Muskeldystrophie mit nNOS-Mangel betroffen ist, was zu einer verbesserten Muskel-, Herz-, zerebrovaskulären und kognitiven Funktion führt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die aktuelle klinische Studie, die Menschen mit Becker-Muskeldystrophie und festgestelltem Mangel an muskulärem nNOS-Protein umfasst, besteht aus drei Teilstudien, die sich jeweils auf die Muskelfunktion, die Herzfunktion und die Gehirnfunktion konzentrieren. Bei Muskeldystrophie ist der Dystrophin-Zellkomplex, der sich normalerweise in den Muskelzellen befindet, gestört, was zu einer bekannten verringerten nNOS-Aktivität führt. Die reduzierte nNOS führt zu einer reduzierten zyklischen GMP-Produktion. nNOS und zyklisches GMP sind an der vaskulären Reaktion im quergestreiften Muskel, den Herzgefäßen sowie an der zerebrovaskulären Reaktion auf Hyperkapnie und regionale Aktivierung beteiligt. Bei der Muskeldystrophie wird eine beeinträchtigte Muskel- und Herzfunktion und bei manchen Patienten eine veränderte kognitive Funktion beschrieben. Ob dies mit einer reduzierten nNOS-Funktion und der anschließenden cGMP-Produktion zusammenhängt, ist nicht vollständig geklärt. Die Hemmung des cGMP-Abbaus durch Hemmung des cGMP-abbauenden Enzyms Phosphodiesterase 5 (PDE5) mit PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil kann zur Wiederherstellung der Gefäßreaktion führen.

Die Studie ist als doppelblinde, randomisierte, ausgewogene, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie konzipiert, die während einer 10-wöchigen Behandlungsphase durchgeführt wird. Die Patienten erhalten 4 Wochen entweder Sildenafil oder Placebo mit einer 2-wöchigen Auswaschphase zwischen den Behandlungen. Die Studienergebnisparameter werden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen zu Studienbeginn, 4 Wochen und 10 Wochen, in zwei kooperierenden Zentren durchgeführt, dem Rigshospitalet für Muskel- und Herzparameter und dem Glostrup Hospital für zerebrovaskuläre und kognitive Parameter.

Die primären Endpunkte beziehen sich auf jede Unterstudie, in der individuelle Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert und während der Behandlung mit Placebo/Sildenafil bewertet und verglichen werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

17

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Dänemark
      • Copenhagen, Dänemark, 2100
        • Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Muskeldystrophie mit bekanntem Mangel an nNOS
  • Reduzierte Herzfunktion (<50 %) und/oder reduzierte Muskelfunktion (MRC<4+)
  • Stabile Dosierung (> 3 Monate) von Herz-Kreislauf-Medikamenten
  • Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  • Kürzlicher (< 6 Monate) zerebraler oder kardialer Schlaganfall
  • Verwendung von nitrathaltigen Verbindungen, Alpha-Rezeptor-Blockern oder starken CUP3A4-Inhibitoren.
  • Unverträglichkeit oder Allergie gegen Sildenafil oder Einnahme von Arzneimitteln, die mit der Einnahme von Sildenafil nicht kompatibel sind
  • Übermäßiger Konsum von Drogen oder Alkohol
  • Aufnahme in andere Studien mit experimenteller Medikation innerhalb der letzten 30 Tage
  • bekannte Epilepsie
  • Reduzierte Leberfunktion (ASAT > 500 U/l in 2 wiederholten Messungen, wenn um den Anstieg der Kreatinkinasespiegel korrigiert.
  • Nicht-Arteriitis anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) mit eingeschränktem Sehvermögen
  • Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen (Metallimplantate, Klaustrophobie)
  • Hypotonie (<90 mmHg systolisch zu Studienbeginn)
  • Bedingungen, medizinischer oder psychosozialer Art, die die Einbeziehung des Subjekts nicht ratsam machen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: ÜBERQUERUNG
  • Maskierung: VERVIERFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Sildenafil (Revation) 20 mg
Dieser Arm erhält 4 Wochen lang Sildenafil, gefolgt von 2 Wochen Washout und 4 Wochen Placebo.
Arzneimittel: Sildenafil
20 mg in Gelatinekapseln, oral, dreimal täglich
Andere Namen:
  • Placebo
EXPERIMENTAL: Placebo
Dieser Arm erhält 4 Wochen lang Placebo, gefolgt von 2 Wochen Auswaschung und 4 Wochen Sildenafil
Arzneimittel: Placebo
Lactose-Monohydrat oral in Gelatinekapseln, 3 mal täglich
Andere Namen:
  • Sildenafil (Revatio)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschied in der Veränderung vom Ausgangswert zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil im Handgrifftest mit begleitender Ultraschallmessung des Flusses in der A. brachialis
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Primäres Ergebnis für Teilstudie 1
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil im enddiastolischen Ruhevolumen des Herzens, gemessen durch MRT
Zeitfenster: Baseline und 4-wöchige Behandlung
Primäres Ergebnis für Teilstudie 2
Baseline und 4-wöchige Behandlung
Unterschied in den Veränderungen der zerebrovaskulären Reaktivität gegenüber der CO2-Inhalation und der Fingerstimulation, gemessen durch BOLD fMRI, vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Primäres Ergebnis für Teilstudie 3
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen von der Baseline bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil bei der kognitiven Funktion, gemessen mit Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB)
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Hauptergebnis für Teilstudie 3
Baseline und 4 Wochen Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschied in den Veränderungen vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil im 6-Minuten-Gehtest
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Nebenfach 1
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil im Maximaltest, gemessen anhand der O2-Aufnahme während der maximalen Belastung auf dem Fahrrad
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Nebenfach 1
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil bei der Lebensqualität nach SF36
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Nebenfach 1
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied der Veränderungen der Herzfunktion im Ruhezustand, gemessen durch kardiale MRT, vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Teilstudie 2. Bewertung der kardialen Ejektionsfraktion in Ruhe und des endsystolischen Volumens.
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied der Veränderungen der Herzfunktion während Handgriffübungen, gemessen durch Herz-MRT, vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Teilstudie 2. Herzvolumen und Ejektionsfraktion während 1 Minute wiederholter Handübungen mit maximaler Kraft werden gemessen.
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschiede in den Veränderungen der zerebrovaskulären Reaktivität und des Blutflusses vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Teilstudie 3. fMRI BOLD-Auswertung der visuellen Stimulation, MRT-Angiographie für arteriellen Durchmesser, arterielles Spin-Labeling zur Auswertung des zerebralen Blutflusses und des Blutvolumens.
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen von der Baseline bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil bei der Grundaktivität und den Metaboliten des Gehirns
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Teilstudie 3. Ruhezustandsnetzwerk durch fMRI und Metaboliten in Gehirnregionen durch MRI-Spektroskopie.
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen von der Baseline bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil bei der kognitiven Funktion, gemessen mit Papier- und Pen-Testbatterie
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Teilstudie 3. Eine kognitive Testbatterie aus Papier und Stift wird angewendet, einschließlich Trail Making A und B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol Digital MOdality Tests
Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterschied in den Veränderungen der Plasmaspiegel von Signalmolekülen vom Ausgangswert bis zur 4-wöchigen Behandlung mit Placebo/Sildenafil
Zeitfenster: Baseline und 4 Wochen Behandlung
Unterstudie 3. Aus Blutproben, die zu Studienbeginn, nach 4 und 10 Wochen entnommen wurden, wird eine Analyse mehrerer Signalmoleküle durchgeführt, die für die kardiale und zerebrovaskuläre Funktion relevant sind.
Baseline und 4 Wochen Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Rigshospitalet, Denmark

Mitarbeiter

Glostrup University Hospital, Copenhagen

Ermittler

  • Studienstuhl: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2011

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. April 2013

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. April 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Mai 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Mai 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

9. Mai 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

10. April 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. April 2013

Zuletzt verifiziert

1. April 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • RHGLBMD

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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