Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Effect van het moduleren van het nNOS-systeem op de hart-, spier- en cognitieve functie bij Becker-patiënten met spierdystrofie

9 april 2013 bijgewerkt door: Christina Kruuse, Rigshospitalet, Denmark

Heeft modulatie van het nNOS-systeem bij patiënten met spierdystrofie en defecte nNOS-signalering invloed op de hart-, spier- of cognitieve functie?

Deze studie is uitgevoerd om te evalueren of behandeling met het medicijn sildenafil (Revatio®) de spier-, hart-, cerebrovasculaire of cognitieve functie kan verbeteren bij patiënten met Beckers spierdystrofie in vergelijking met placebo (inactieve medicatie). De studie is gebaseerd op de recente bevindingen van een verbeterde hartfunctie in een muismodel van spierdystrofie (Adamo et al 2010) en de eerdere bevindingen van een veranderde cognitieve functie bij mensen met Becker-dystrofie.

Bij spierdystrofie wordt het cellulaire eiwit dystrofine aangetast. Onder normale omstandigheden is het enzym neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS), dat stikstofoxide (NO) produceert, gehecht aan dystrofine. NO is belangrijk voor de normale vasculaire functie in elk van de spieren, het hart en de hersenen door de productie van cyclisch GMP te stimuleren. Bij spierdystrofie met dystrofinedeficiëntie heeft nNOS echter niet het normale cellulaire anker, wat resulteert in verlaagde NO-niveaus en daaropvolgende verminderde cyclische GMP-productie. Sildenafil remt de afbraak van cGMP en verlengt en verhoogt zo een cGMP-respons. Dergelijke effecten vormen de basis voor het gebruik van sildenafil bij pulmonale hypertensie en erectiestoornissen. Huidige hypothese: Sildenafil herstelt de cyclische GMP-functie die is aangetast bij spierdystrofie met nNOS-deficiëntie, wat resulteert in een verbeterde spier-, hart-, cerebrovasculaire en cognitieve functie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De huidige klinische proef met mensen met de spierdystrofie van Becker en een vastgesteld tekort aan spierinhoud van het nNOS-eiwit bestaat uit drie deelonderzoeken die zich richten op elk van de spierfunctie, de hartfunctie en de hersenfunctie. Bij spierdystrofie is het dystrofine-cellulaire complex dat zich gewoonlijk in spiercellen bevindt, verstoord, wat resulteert in een bekende verminderde nNOS-activiteit. De verminderde nNOS leidt tot verminderde cyclische GMP-productie. nNOS en cyclische GMP zijn betrokken bij de vasculaire respons in dwarsgestreepte spieren, hartvaten, evenals de cerebrovasculaire respons op hypercapnie en regionale activering. Bij spierdystrofie wordt een aangetaste spier- en hartfunctie en bij sommige patiënten een veranderde cognitieve functie beschreven. Of dit verband houdt met een verminderde nNOS-functie en de daaropvolgende cGMP-productie is niet volledig duidelijk. Remming van cGMP-afbraak door remming van het cGMP-afbrekende enzym fosfodiësterase 5 (PDE5) met behulp van PDE5-remmers zoals sildenafil kan leiden tot herstel van vasculaire reacties.

De studie is opgezet als een dubbelblinde, gerandomiseerde, gebalanceerde, placebogecontroleerde cross-over studie die gedurende een behandelingsperiode van 10 weken wordt uitgevoerd. De patiënten krijgen 4 weken sildenafil of placebo met een uitwasperiode van 2 weken tussen de behandelingen. De parameters van het onderzoeksresultaat zullen worden uitgevoerd op twee opeenvolgende dagen bij aanvang, 4 weken en 10 weken, in twee samenwerkende centra, Rigshospitalet voor spier- en hartparameters en Glostrup Hospital voor cerebrovasculaire en cognitieve parameters.

De primaire eindpunten hebben betrekking op elk deelonderzoek, waarbij individuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde en tijdens behandeling met placebo/sildenafil worden beoordeeld en vergeleken.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

17

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Copenhagen, Denemarken, 2100
        • Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 80 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Mannelijk

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Spierdystrofie met bekende deficiëntie in nNOS
  • Verminderde hartfunctie (<50%) en/of verminderde spierfunctie (MRC<4+)
  • Stabiele dosering (> 3 maand) van cardiovasculaire medicatie
  • Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

  • Recent (< 6 maanden) hersen- of hartinfarct
  • Gebruik van nitraatbevattende verbindingen, alfa-receptorblokkers of krachtige CUP3A4-remmers.
  • Intolerantie of allergie voor sildenafil, of inname van geneesmiddelen die niet compatibel zijn met inname van sildenafil
  • Overmatig gebruik van drugs of alcohol
  • opname in andere onderzoeken van experimentele medicatie in de afgelopen 30 dagen
  • bekende epilepsie
  • verminderde leverfunctie (ASAT >500 E/l in 2 herhaalde metingen na correctie voor verhoging van creatinkinasespiegels.
  • niet-arteriitis anterieure ischemische optische neuropathie (NAION) met verminderd gezichtsvermogen
  • contra-indicaties voor MRI-scan (metalen implantaten, claustrofobie)
  • hypotensie (<90 mmHg systolisch bij baseline)
  • aandoeningen, medisch of psychosociaal, waardoor opname van het onderwerp niet raadzaam is

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: OVERSLAG
  • Masker: VERVIERVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Sildenafil (revisie) 20 mg
Deze arm krijgt gedurende 4 weken sildenafil, gevolgd door 2 weken wash-out en 4 weken placebo.
Geneesmiddel: Sildenafil
20 mg in gelatinecapsules, oraal, driemaal daags
Andere namen:
  • Placebo
EXPERIMENTEEL: Placebo
Deze arm krijgt gedurende 4 weken een placebo, gevolgd door 2 weken wash-out en 4 weken sildenafil
Geneesmiddel: Placebo
Lactosemonohydraat oraal in gelatinecapsules, 3 maal daags
Andere namen:
  • Sildenafil (Revatio)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verschil in verandering vanaf baseline tot behandeling met placebo/sildenafil van 4 weken in handgreeptest met gelijktijdige ultrasone meting van de flow in de arteria brachialis
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Primaire uitkomst voor deelonderzoek 1
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot behandeling met placebo/sildenafil van 4 weken in einddiastolisch hartvolume in rust, gemeten met MRI
Tijdsspanne: Basislijn en behandeling van 4 weken
Primaire uitkomst voor deelonderzoek 2
Basislijn en behandeling van 4 weken
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot behandeling met placebo/sildenafil van 4 weken in cerebrovasculaire reactiviteit op CO2-inhalatie en vingerstimulatie, gemeten met BOLD fMRI
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Primaire uitkomst voor deelonderzoek 3
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen ten opzichte van baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in de cognitieve functie, gemeten met Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Primaire uitkomst voor deelonderzoek 3
Baseline en 4 weken behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in 6 minuten looptest
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 1
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in max-test, gemeten aan de hand van O2-opname tijdens maximale inspanning op de fiets
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 1
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen ten opzichte van baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in kwaliteit van leven naar SF36
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 1
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in hartfunctie in rust, gemeten met cardiale MRI
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 2. Evaluatie van cardiale ejectiefractie in rust en eindsystolisch volume.
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen ten opzichte van baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in de hartfunctie tijdens handknijpoefeningen, gemeten met cardiale MRI
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Substudie 2. Cardiale volumes en ejectiefractie gedurende 1 minuut herhaalde maximale handkrachtoefening zullen worden gemeten.
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in cerebrovasculaire reactiviteit en bloedstroom
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Substudie 3. fMRI BOLD-evaluatie van visuele stimulatie, MRI-angiografie voor arteriële diameter, arteriële spin-labeling voor evaluatie van cerebrale doorbloeding en bloedvolume.
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in basisactiviteit en metabolieten van de hersenen
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 3. Rusttoestandsnetwerk door fMRI en metabolieten in hersengebieden door MRI-spectroscopie.
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen ten opzichte van baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in de cognitieve functie, gemeten met een papier- en pentestbatterij
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelstudie 3. Er wordt een cognitieve testbatterij met papier en pen toegepast, inclusief Trail making A en B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol Digital MODality-tests
Baseline en 4 weken behandeling
Verschil in veranderingen vanaf baseline tot 4 weken behandeling met placebo/sildenafil in plasmaspiegels van signaalmoleculen
Tijdsspanne: Baseline en 4 weken behandeling
Deelonderzoek 3. Van bloedmonsters genomen op baseline, 4 en 10 weken wordt een analyse uitgevoerd van enkele signaalmoleculen die relevant zijn voor de hart- en cerebrovasculaire functie.
Baseline en 4 weken behandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Rigshospitalet, Denmark

Medewerkers

Glostrup University Hospital, Copenhagen

Onderzoekers

  • Studie stoel: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 november 2011

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 april 2013

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 april 2013

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

4 mei 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 mei 2011

Eerst geplaatst (SCHATTING)

9 mei 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (SCHATTING)

10 april 2013

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 april 2013

Laatst geverifieerd

1 april 2013

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • RHGLBMD

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Becker spierdystrofie

Klinische onderzoeken op Sildenafil

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Mauritania

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren