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Effet de la modulation du système nNOS sur la fonction cardiaque, musculaire et cognitive chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Becker

9 avril 2013 mis à jour par: Christina Kruuse, Rigshospitalet, Denmark

La modulation du système nNOS chez les patients atteints de dystrophie musculaire et d'un défaut de signalisation nNOS affecte-t-elle la fonction cardiaque, musculaire ou cognitive ?

Cette étude est réalisée pour évaluer si le traitement avec le médicament sildénafil (Revatio®) peut améliorer la fonction musculaire, cardiaque, cérébrovasculaire ou cognitive chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Beckers par rapport à un placebo (médicament inactif). L'étude est basée sur les découvertes récentes d'une fonction cardiaque améliorée dans un modèle murin de dystrophie musculaire (Adamo et al 2010) et les découvertes précédentes d'une fonction cognitive modifiée chez les personnes atteintes de la dystrophie de Becker.

Dans la dystrophie musculaire, la protéine cellulaire, la dystrophine, est affectée. Dans des conditions normales, l'enzyme oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS), qui produit de l'oxyde nitrique (NO), est attachée à la dystrophine. Le NO est important dans la fonction vasculaire normale dans chacun des muscles, du cœur et du cerveau en stimulant la production de GMP cyclique. Cependant, dans la dystrophie musculaire avec déficit en dystrophine, les nNOS n'ont pas l'ancrage cellulaire normal, ce qui entraîne une diminution des niveaux de NO et une réduction subséquente de la production de GMP cyclique. Le sildénafil inhibe la dégradation du cGMP, prolongeant et augmentant ainsi la réponse au cGMP. Ces effets sont à la base de l'utilisation du sildénafil dans l'hypertension pulmonaire et la dysfonction érectile. Hypothèse actuelle : le sildénafil restaure la fonction GMP cyclique affectée dans la dystrophie musculaire avec déficit en nNOS, entraînant une amélioration des fonctions musculaire, cardiaque, cérébrovasculaire et cognitive.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'essai clinique en cours, incluant des personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Becker et d'une déficience établie du contenu musculaire de la protéine nNOS, consiste en trois sous-études portant chacune sur la fonction musculaire, la fonction cardiaque et la fonction cérébrale. Dans la dystrophie musculaire, le complexe cellulaire de la dystrophine, généralement situé dans les cellules musculaires, est perturbé, ce qui entraîne une réduction connue de l'activité nNOS. Le nNOS réduit conduit à une production réduite de GMP cyclique. La nNOS et la GMP cyclique sont impliquées dans la réponse vasculaire du muscle strié, des vaisseaux cardiaques ainsi que dans la réponse cérébrovasculaire à l'hypercapnie et à l'activation régionale. Dans la dystrophie musculaire, la fonction musculaire et cardiaque est affectée et chez certains patients une fonction cognitive modifiée est décrite. Que cela soit lié à une fonction nNOS réduite et à la production ultérieure de cGMP n'est pas entièrement compris. L'inhibition de la dégradation du cGMP en inhibant l'enzyme de dégradation du cGMP, la phosphodiestérase 5 (PDE5) à l'aide d'inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil, peut entraîner la restauration des réponses vasculaires.

L'étude est conçue comme une étude croisée en double aveugle, randomisée, équilibrée et contrôlée contre placebo réalisée pendant une période de traitement de 10 semaines. Les patients recevront 4 semaines de sildénafil ou de placebo avec une période de sevrage de 2 semaines entre les traitements. Les paramètres de résultats de l'étude seront effectués sur deux jours consécutifs au départ, 4 semaines et 10 semaines, dans deux centres collaborateurs, Rigshospitalet pour les paramètres musculaires et cardiaques et Glostrup Hospital pour les paramètres cérébrovasculaires et cognitifs.

Les principaux critères d'évaluation se rapportent à chaque sous-étude, évaluant et comparant les changements individuels par rapport à la ligne de base et pendant le traitement par placebo/sildénafil.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

17

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark, 2100
        • Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • Dystrophie musculaire avec déficit connu en nNOS
  • Fonction cardiaque réduite (<50 %) et/ou fonction musculaire réduite (MRC<4+)
  • Dosage stable (> 3 mois) de médicaments cardiovasculaires
  • Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

  • AVC cérébral ou cardiaque récent (< 6 mois)
  • Utilisation de composés contenant des nitrates, d'agents bloquant les récepteurs alpha ou de puissants inhibiteurs de CUP3A4.
  • Intolérance ou allergie au sildénafil, ou prise de médicaments non compatibles avec la prise de sildénafil
  • Abus de drogues ou d'alcool
  • inclusion dans d'autres essais de médicaments expérimentaux au cours des 30 derniers jours
  • épilepsie connue
  • fonction hépatique réduite (ASAT> 500U / l en 2 mesures répétées une fois corrigée pour l'augmentation des taux de créatinkinase.
  • neuropathie optique ischémique antérieure non artériite (NOIAN) avec vision réduite
  • contre-indications à l'IRM (implants métalliques, claustrophobie)
  • hypotension (<90 mmHg systolique au départ)
  • conditions, médicales ou psychosociales qui rendent l'inclusion du sujet déconseillée

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: CROSSOVER
  • Masquage: QUADRUPLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Sildénafil (Revation) 20 mg
Ce bras recevra du sildénafil pendant 4 semaines suivi de 2 semaines de sevrage et de 4 semaines de placebo.
Médicament: Sildénafil
20 mg en gélules, par voie orale, trois fois par jour
Autres noms:
  • Placebo
EXPÉRIMENTAL: Placebo
Ce bras recevra un placebo pendant 4 semaines suivi de 2 semaines de sevrage et de 4 semaines de sildénafil
Médicament: Placebo
Lactose monohydraté oral en gélules, 3 fois par jour
Autres noms:
  • Sildénafil (Revatio)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différence de changement entre le départ et le traitement placebo/sildénafil de 4 semaines dans le test de la poignée avec mesure échographique concomitante du débit dans l'artère brachiale
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Résultat principal pour la sous-étude 1
Traitement de base et 4 semaines
Différence de variation entre le départ et le traitement placebo/sildénafil de 4 semaines du volume télédiastolique cardiaque au repos mesuré par IRM
Délai: Traitement de base et traitement de 4 semaines
Résultat principal pour la sous-étude 2
Traitement de base et traitement de 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et le traitement placebo/sildénafil de 4 semaines dans la réactivité cérébrovasculaire à l'inhalation de CO2 et à la stimulation des doigts mesurée par BOLD fMRI
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Résultat principal pour la sous-étude 3
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans la fonction cognitive mesurée par Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Résultat principal pour la sous-étude 3
Traitement de base et 4 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans un test de marche de 6 minutes
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 1
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans le test max, mesuré par l'absorption d'O2 pendant l'exercice maximal à vélo
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 1
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans la qualité de vie par SF36
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 1
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans la fonction cardiaque au repos mesurée par IRM cardiaque
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 2. Évaluation de la fraction d'éjection cardiaque au repos et du volume télésystolique.
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans la fonction cardiaque pendant l'exercice de préhension mesuré par IRM cardiaque
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 2. Les volumes cardiaques et la fraction d'éjection pendant 1 minute d'exercice répété de la force maximale de la main seront mesurés.
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil en termes de réactivité cérébrovasculaire et de débit sanguin
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 3. Évaluation fMRI BOLD de la stimulation visuelle, angiographie IRM pour le diamètre artériel, marquage du spin artériel pour l'évaluation du débit sanguin cérébral et du volume sanguin.
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans l'activité de base et les métabolites du cerveau
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 3.Réseau d'état de repos par IRMf et métabolites dans les régions du cerveau par spectroscopie IRM.
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans la fonction cognitive mesurée par une batterie de tests papier et stylo
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 3. Une batterie de tests cognitifs papier et stylo sera appliquée, y compris Trail making A et B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol DIgital MOdality tests
Traitement de base et 4 semaines
Différence dans les changements entre le départ et 4 semaines de traitement placebo/sildénafil dans les taux plasmatiques des molécules de signalisation
Délai: Traitement de base et 4 semaines
Sous-étude 3. À partir d'échantillons de sang prélevés au départ, 4 et 10 semaines, l'analyse de plusieurs molécules de signalisation pertinentes pour la fonction cardiaque et cérébrovasculaire sera effectuée.
Traitement de base et 4 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Rigshospitalet, Denmark

Collaborateurs

Glostrup University Hospital, Copenhagen

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

1 avril 2013

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 avril 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 mai 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 mai 2011

Première publication (ESTIMATION)

9 mai 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

10 avril 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2013

Dernière vérification

1 avril 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • RHGLBMD

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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