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Effetto della modulazione del sistema nNOS sulla funzione cardiaca, muscolare e cognitiva nei pazienti con distrofia muscolare di Becker

9 aprile 2013 aggiornato da: Christina Kruuse, Rigshospitalet, Denmark

La modulazione del sistema nNOS nei pazienti con distrofia muscolare e difetto di segnalazione nNOS influisce sulla funzione cardiaca, muscolare o cognitiva?

Questo studio viene condotto per valutare se il trattamento con il farmaco sildenafil (Revatio®) può migliorare la funzione muscolare, cardiaca, cerebrovascolare o cognitiva nei pazienti con distrofia muscolare di Beckers rispetto al placebo (farmaco inattivo). Lo studio si basa sui recenti risultati di una migliore funzione cardiaca in un modello murino di distrofia muscolare (Adamo et al 2010) e sui precedenti risultati di una funzione cognitiva modificata nelle persone con distrofia di Becker.

Nella distrofia muscolare, la proteina cellulare, la distrofina è interessata. In condizioni normali, l'enzima neuronale ossido nitrico sintasi (nNOS), che produce ossido nitrico (NO), è legato alla distrofina. NO è importante nella normale funzione vascolare in ciascuno dei muscoli, cuore e cervello stimolando la produzione di GMP ciclico. Tuttavia, nella distrofia muscolare con deficit di distrofina, nNOS non ha il normale ancoraggio cellulare, con conseguente riduzione dei livelli di NO e conseguente ridotta produzione ciclica di GMP. Il sildenafil inibisce la degradazione del cGMP prolungando e aumentando così la risposta del cGMP. Tali effetti sono alla base dell'uso del sildenafil nell'ipertensione polmonare e nella disfunzione erettile. Ipotesi attuale: il sildenafil ripristina la funzione GMP ciclica interessata dalla distrofia muscolare con deficit di nNOS con conseguente miglioramento della funzione muscolare, cardiaca, cerebrovascolare e cognitiva.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'attuale sperimentazione clinica che include persone con la distrofia muscolare di Becker e una carenza accertata nel contenuto muscolare della proteina nNOS consiste in tre studi secondari incentrati su ciascuna funzione muscolare, funzione cardiaca e funzione cerebrale. Nella distrofia muscolare il complesso cellulare della distrofina, solitamente situato nelle cellule muscolari, viene interrotto con conseguente ridotta attività nNOS nota. Il ridotto nNOS porta a una ridotta produzione ciclica di GMP. nNOS e GMP ciclico sono coinvolti nella risposta vascolare nel muscolo striato, nei vasi cardiaci, nonché nella risposta cerebrovascolare all'ipercapnia e all'attivazione regionale. Nella distrofia muscolare, è descritta una funzione muscolare e cardiaca compromessa e in alcuni pazienti viene descritta una funzione cognitiva alterata. Non è del tutto chiaro se ciò sia correlato a una funzione nNOS ridotta e alla successiva produzione di cGMP. L'inibizione della degradazione del cGMP mediante l'inibizione dell'enzima di degradazione del cGMP fosfodiesterasi 5 (PDE5) utilizzando inibitori della PDE5 come il sildenafil può determinare il ripristino delle risposte vascolari.

Lo studio è concepito come uno studio incrociato in doppio cieco, randomizzato, bilanciato, controllato con placebo, eseguito durante un periodo di trattamento di 10 settimane. I pazienti riceveranno 4 settimane di sildenafil o placebo con un periodo di interruzione di 2 settimane tra i trattamenti. I parametri dei risultati dello studio saranno eseguiti in due giorni consecutivi al basale, 4 settimane e 10 settimane, presso due centri collaboranti, Rigshospitalet per i parametri muscolari e cardiaci e Glostrup Hospital per i parametri cerebrovascolari e cognitivi.

Gli endpoint primari si riferiscono a ciascun sottostudio, valutando e confrontando i cambiamenti individuali rispetto al basale e durante il trattamento con placebo/sildenafil.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

17

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Danimarca
      • Copenhagen, Danimarca, 2100
        • Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Distrofia muscolare con deficit noto di nNOS
  • Funzione cardiaca ridotta (<50%) e/o funzione muscolare ridotta (MRC<4+)
  • Dosaggio stabile (> 3 mesi) di farmaci cardiovascolari
  • Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

  • Ictus cerebrale o cardiaco recente (<6 mesi).
  • Uso di composti contenenti nitrato, agenti bloccanti del recettore alfa o potenti inibitori CUP3A4.
  • Intolleranza o allergia al sildenafil o assunzione di farmaci non compatibili con l'assunzione di sildenafil
  • Abuso di droghe o alcol
  • inclusione in altri studi di farmaci sperimentali negli ultimi 30 giorni
  • epilessia nota
  • ridotta funzionalità epatica (ASAT >500U/l in 2 misurazioni ripetute quando corretto per l'aumento dei livelli di creatinchinasi.
  • neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteriite (NAION) con visione ridotta
  • controindicazioni alla risonanza magnetica (protesi metalliche, claustrofobia)
  • ipotensione (<90 mmHg sistolica al basale)
  • condizioni, mediche o psicosociali che rendano sconsigliabile l'inclusione del soggetto

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: INCROCIO
  • Mascheramento: QUADRUPLICARE

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Sildenafil (Revation) 20 mg
Questo braccio riceverà sildenafil per 4 settimane seguite da 2 settimane di washout e 4 settimane di placebo.
Droga: Sildenafil
20 mg in capsule di gelatina, per via orale, tre volte al giorno
Altri nomi:
  • Placebo
SPERIMENTALE: Placebo
Questo braccio riceverà placebo per 4 settimane seguite da 2 settimane di washout e 4 settimane di sildenafil
Droga: Placebo
Lattosio monoidrato orale in capsule di gelatina, 3 volte al giorno
Altri nomi:
  • Sildenafil (revatio)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Differenza nella variazione dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nel test dell'impugnatura con concomitante misurazione ecografica del flusso nell'arteria brachiale
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Risultato primario per il sottostudio 1
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nel volume cardiaco telediastolico a riposo misurato mediante risonanza magnetica
Lasso di tempo: Baseline e trattamento di 4 settimane
Esito primario per il sottostudio 2
Baseline e trattamento di 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nella reattività cerebrovascolare all'inalazione di CO2 e alla stimolazione delle dita misurata mediante BOLD fMRI
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Esito primario per il sottostudio 3
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni rispetto al basale rispetto a 4 settimane di trattamento con placebo/sildenafil nella funzione cognitiva misurata mediante Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Risultato primario per il sottostudio 3
Trattamento di base e 4 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nel test del cammino di 6 minuti
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 1
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale a 4 settimane di trattamento con placebo/sildenafil nel test massimo, misurata dall'assorbimento di O2 durante l'esercizio massimale in bicicletta
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 1
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nella qualità della vita secondo SF36
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 1
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nella funzione cardiaca a riposo misurata mediante risonanza magnetica cardiaca
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 2. Valutazione della frazione di eiezione cardiaca a riposo e del volume telesistolico.
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni rispetto al basale a 4 settimane di trattamento con placebo/sildenafil nella funzione cardiaca durante l'esercizio di presa della mano misurata mediante risonanza magnetica cardiaca
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 2. Saranno misurati i volumi cardiaci e la frazione di eiezione durante 1 minuto di esercizio ripetuto della mano a forza massimale.
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nella reattività cerebrovascolare e nel flusso sanguigno
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 3. Valutazione fMRI BOLD della stimolazione visiva, angiografia MRI per il diametro arterioso, etichettatura dello spin arterioso per la valutazione del flusso sanguigno cerebrale e del volume sanguigno.
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nei cambiamenti dal basale al trattamento con placebo/sildenafil per 4 settimane nell'attività di base e nei metaboliti del cervello
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 3. Rete dello stato di riposo mediante fMRI e metaboliti nelle regioni cerebrali mediante spettroscopia MRI.
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nei cambiamenti rispetto al basale a 4 settimane di trattamento con placebo/sildenafil nella funzione cognitiva misurata dalla batteria di test su carta e penna
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 3. Verrà applicata una batteria di test cognitivi carta e penna, inclusi Trail making A e B, Addenbrooke's Cognitive Examination, Symbol DIgital MOdality test
Trattamento di base e 4 settimane
Differenza nelle variazioni dal basale al trattamento con placebo/sildenafil di 4 settimane nei livelli plasmatici delle molecole di segnalazione
Lasso di tempo: Trattamento di base e 4 settimane
Sottostudio 3. Da campioni di sangue prelevati al basale, 4 e 10 settimane, verrà eseguita l'analisi di diverse molecole di segnalazione rilevanti per la funzione cardiaca e cerebrovascolare.
Trattamento di base e 4 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Rigshospitalet, Denmark

Collaboratori

Glostrup University Hospital, Copenhagen

Investigatori

  • Cattedra di studio: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 novembre 2011

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 aprile 2013

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 aprile 2013

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

4 maggio 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 maggio 2011

Primo Inserito (STIMA)

9 maggio 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

10 aprile 2013

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 aprile 2013

Ultimo verificato

1 aprile 2013

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • RHGLBMD

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Distrofia muscolare di Becker

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