NNOS-järjestelmän moduloinnin vaikutus sydän-, lihas- ja kognitiiviseen toimintaan Beckerin lihasdystrofiapotilailla
Vaikuttaako nNOS-järjestelmän modulaatio potilailla, joilla on lihasdystrofiaa ja -virheitä nNOS-signalointi sydämen, lihasten tai kognitiivisten toimintojen toimintaan?
Tämä tutkimus tehdään sen arvioimiseksi, voiko hoito sildenafiililla (Revatio®) parantaa lihasten, sydämen, aivoverenkierron tai kognitiivista toimintaa Beckersin lihasdystrofiaa sairastavilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (inaktiivinen lääkitys). Tutkimus perustuu viimeaikaisiin havaintoihin parantuneesta sydämen toiminnasta lihasdystrofian hiirimallissa (Adamo et al 2010) ja aikaisempiin havaintoihin Beckerin dystrofiaa sairastavien ihmisten kognitiivisten toimintojen muuttumisesta.
Lihasdystrofiassa solun proteiini, dystrofiini, vaikuttaa. Normaaleissa olosuhteissa neuronaalinen typpioksidisyntaasi (nNOS), joka tuottaa typpioksidia (NO), on kiinnittynyt dystrofiiniin. NO on tärkeä normaalissa verisuonitoiminnassa sekä lihaksissa, sydämessä että aivoissa stimuloimalla syklisen GMP:n tuotantoa. Kuitenkin lihasdystrofiassa, johon liittyy dystrofiinin puutos, nNOS:illa ei ole normaalia soluankkuria, mikä johtaa alentuneisiin NO-tasoihin ja sitä seuraavaan vähentyneeseen sykliseen GMP-tuotantoon. Sildenafiili estää cGMP:n hajoamista, mikä pidentää ja lisää cGMP-vastetta. Nämä vaikutukset ovat perusta sildenafiilin käytölle keuhkoverenpainetaudissa ja erektiohäiriöissä. Nykyinen hypoteesi: Sildenafiili palauttaa nNOS-puutoksen aiheuttaman lihasdystrofian syklisen GMP-toiminnan, mikä johtaa lihasten, sydämen, aivoverenkierron ja kognitiivisten toimintojen paranemiseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Nykyinen kliininen tutkimus, johon osallistuvat Beckerin lihasdystrofiaa sairastavat ihmiset ja nNOS-proteiinin lihaspitoisuuden todettu puute, koostuu kolmesta alatutkimuksesta, jotka keskittyvät lihastoimintaan, sydämen toimintaan ja aivojen toimintaan. Lihasdystrofiassa dystrofiinien solukompleksi, joka yleensä sijaitsee lihassoluissa, hajoaa, mikä johtaa tunnetusti alentuneeseen nNOS-aktiivisuuteen. Vähentynyt nNOS johtaa vähentyneeseen sykliseen GMP-tuotantoon. nNOS ja syklinen GMP osallistuvat vaskulaariseen vasteeseen poikkijuovalihaksessa, sydämen verisuonissa sekä aivoverisuonivasteessa hyperkapniaan ja alueelliseen aktivaatioon. Lihasdystrofiassa lihas- ja sydämen toimintahäiriö ja joillakin potilailla kuvattu kognitiivinen toiminta on muuttunut. Ei täysin ymmärretä, liittyykö tämä vähentyneeseen nNOS-toimintoon ja sitä seuraavaan cGMP-tuotantoon. cGMP:n hajoamisen estäminen estämällä cGMP:tä hajottavaa entsyymiä fosfodiesteraasi 5:tä (PDE5) käyttämällä PDE5-estäjiä, kuten sildenafiilia, voi johtaa vaskulaaristen vasteiden palautumiseen.
Tutkimus on suunniteltu kaksoissokkoutetuksi, satunnaistetuksi, tasapainoiseksi, lumekontrolloiduksi ristikkäistutkimukseksi, joka suoritetaan 10 viikon hoitojakson aikana. Potilaat saavat 4 viikkoa joko sildenafiilia tai lumelääkettä, ja hoitojen välillä on 2 viikon huuhtoutumisjakso. Tutkimuksen tulosparametrit suoritetaan kahtena peräkkäisenä päivänä lähtötilanteessa, 4 viikkoa ja 10 viikkoa, kahdessa yhteistyökeskuksessa, Rigshospitaletissa lihas- ja sydänparametreille ja Glostrup Hospital -sairaalalle aivoverisuoni- ja kognitiivisten parametrien osalta.
Ensisijaiset päätetapahtumat liittyvät kuhunkin alatutkimukseen, jossa arvioidaan ja verrataan yksittäisiä muutoksia lähtötilanteesta ja lumelääke-/sildenafiilihoidon aikana.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska, 2100
- Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet,
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lihasdystrofia tunnetulla nNOS:n puutteella
- Heikentynyt sydämen toiminta (<50 %) ja/tai heikentynyt lihastoiminta (MRC<4+)
- Vakaa annos (> 3 kuukautta) sydän- ja verisuonilääkkeitä
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Äskettäinen (< 6 kuukautta) aivohalvaus tai sydänkohtaus
- Nitraattia sisältävien yhdisteiden, alfa-reseptoria salpaavien aineiden tai voimakkaiden CUP3A4-estäjien käyttö.
- Sildenafiilin intoleranssi tai allergia tai sellaisten lääkkeiden nauttiminen, jotka eivät ole yhteensopivia sildenafiilin saannin kanssa
- Huumeiden tai alkoholin liikakäyttö
- Muihin kokeellisiin lääketutkimuksiin viimeisten 30 päivän aikana
- tunnettu epilepsia
- heikentynyt maksan toiminta (ASAT > 500 U/l kahdessa toistuvassa mittauksessa, kun se on korjattu kreatinkinaasitason nousun suhteen.
- ei-arteriiitti anterior iskeeminen optinen neuropatia (NAION), jolla on heikentynyt näkö
- magneettikuvauksen vasta-aiheet (metalliimplantaatti, klaustrofobia)
- hypotensio (<90 mmHg systolinen lähtötilanteessa)
- lääketieteelliset tai psykososiaaliset sairaudet, joiden vuoksi aihetta ei suositella
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RISTO
- Naamiointi: NELINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Sildenafiili (Revation) 20 mg
Tämä haara saa sildenafiilia 4 viikon ajan, minkä jälkeen seuraa 2 viikon huuhtelu ja 4 viikkoa lumelääkettä.
|
20 mg gelatiinikapseleissa, suun kautta, kolme kertaa päivässä
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Plasebo
Tämä ryhmä saa lumelääkettä 4 viikon ajan, jota seuraa 2 viikon huuhtelu ja 4 viikkoa sildenafiilia
|
Laktoosimonohydraatti suun kautta gelatiinikapseleissa, 3 kertaa päivässä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero muutoksessa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon kädensijatestissä ja samanaikaisesti olkapäävaltimon virtauksen ultraäänimittauksella
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimuksen 1 päätulos
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon magneettikuvauksella mitatun sydämen loppudiastolisen tilavuuden lepotilassa
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimuksen 2 päätulos
|
Perustaso ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon aivoverenkierron reaktiivisuudessa CO2-inhalaatioon ja sormistimulaatioon mitattuna BOLD fMRI:llä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimuksen 3 päätulos
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero kognitiivisten toimintojen muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) -menetelmällä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimuksen 3 päätulos
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon 6 minuutin kävelytestissä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Alatutkimus 1
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon maksimitestissä mitattuna O2:n oton perusteella maksimaalisen pyöräilyharjoituksen aikana
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Alatutkimus 1
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero elämänlaadun muutoksissa lähtötasosta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon SF36:n mukaan
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Alatutkimus 1
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötasosta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon sydämen lepotoiminnassa sydämen magneettikuvauksella mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimus 2. Lepotilan sydämen ejektiofraktion ja loppusystolisen tilavuuden arviointi.
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon sydämen toiminnassa käden pitoharjoituksen aikana sydämen magneettikuvauksella mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimus 2. Sydämen tilavuudet ja ejektiofraktio mitataan 1 minuutin toistuvan maksimivoiman käsiharjoituksen aikana.
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon aivoverenkierron reaktiivisuudessa ja verenkierrossa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Alatutkimus 3. Visuaalisen stimulaation fMRI BOLD -arviointi, MRI-angiografia valtimon halkaisijan selvittämiseksi, valtimoiden spin-leimaus aivojen verenvirtauksen ja veren tilavuuden arvioimiseksi.
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero aivojen perustoiminnan ja aineenvaihduntatuotteiden muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimus 3. Lepotilan verkko fMRI:llä ja metaboliitit aivoalueilla MRI-spektroskopialla.
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Ero kognitiivisten toimintojen muutoksissa lähtötilanteesta 4 viikon plasebo/sildenafiilihoitoon mitattuna paperilla ja kynätestillä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Osatutkimus 3. Käytetään paperilla ja kynällä varustettua kognitiivista testiakkua, mukaan lukien polun tekeminen A ja B, Addenbrooken kognitiivinen tutkimus, symbolien DIgital MOdaliteettitestit
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
|
Plasman signaalimolekyylien pitoisuuksien ero lähtötasosta 4 viikon hoidon plasebo/sildenafiiliin
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Alatutkimus 3. Verinäytteistä, jotka on otettu lähtötilanteessa 4 ja 10 viikolla, suoritetaan useiden sydämen ja aivoverenkierron toiminnan kannalta merkityksellisten signaalimolekyylien analyysi.
|
Lähtötilanne ja 4 viikon hoito
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: John Vissing, MD, DMSci, Neuromuscular Clinic and Research Unit, Dept. Neurology, Rigshospitalet
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Lihassairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Lihassairaudet, Atrofiset
- Lihasdystrofiat
- Lihasdystrofia, Duchenne
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Urologiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Fosfodiesteraasin estäjät
- Fosfodiesteraasi 5:n estäjät
- Sildenafiilisitraatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- RHGLBMD
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .