Akt 抑制剂 MK2206、盐酸苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者
2017年8月17日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
苯达莫司汀、利妥昔单抗和 MK-2206 联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的 I/II 期研究
该 I/II 期试验研究了 v-akt 鼠胸腺瘤病毒癌基因同系物 1 (Akt) 抑制剂 MK2206 与盐酸苯达莫司汀和利妥昔单抗一起给药时的副作用和最佳剂量，并了解它们在治疗难治性慢性淋巴细胞性淋巴细胞瘤患者中的效果白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。
Akt 抑制剂 MK2206 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
化疗中使用的药物，如盐酸苯达莫司汀，以不同的方式阻止癌细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。
单克隆抗体，如利妥昔单抗，可以以不同的方式阻止癌症的生长。
有些会阻止癌细胞生长和扩散的能力。
其他人发现癌细胞并帮助杀死它们或携带抗癌物质给它们。
给予 Akt 抑制剂 MK2206 与盐酸苯达莫司汀和利妥昔单抗可能是治疗复发性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的有效方法。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 评估 MK-2206（Akt 抑制剂 MK2206）与苯达莫司汀（盐酸苯达莫司汀）-利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的安全性和最大耐受剂量（MTD）。 （一期） 二． 评估 MK-2206 联合苯达莫司汀-利妥昔单抗治疗复发性 CLL 或 SLL 患者的完全缓解率 (CR)。 （二期）
次要目标：
I. 评估 MK-2206 联合苯达莫司汀-利妥昔单抗的临床疗效，如通过分析总体反应率（CR、不完全骨髓恢复的完全反应 [CRi]、临床完全反应 [CCR]、接近部分反应 [nPR] ] 和部分缓解 [PR]）、缓解持续时间和无治疗生存期。
二。 评估 MK-2206 与苯达莫司汀-利妥昔单抗联合使用的毒性特征。
三级目标：
一、评价既定的CLL预后因素（分化簇[CD]38、CD49d、免疫球蛋白重链变量[IGHV]、荧光原位杂交[FISH]和zeta链相关蛋白激酶70[ZAP-70] ) 预测对 MK2206 与苯达莫司汀-利妥昔单抗联合治疗的反应。
二。对达到临床反应的患者进行治疗后，将评估微小残留病灶；将根据反应的质量和持续时间探讨微小残留病 (MRD) 状态。
三、评估将 MK-2206 添加到苯达莫司汀-利妥昔单抗对启动的 B 细胞受体、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 下游信号通路、细胞凋亡分析和白血病细胞活化状态以及多种细胞因子谱和关键以白血病细胞为重点的基因表达分析。
四、评估骨髓基质细胞 (MSC)-CLL 生物学，包括将 MK-2206 添加到苯达莫司汀-利妥昔单抗对 CLL 骨髓基质细胞 (MSC) 增殖、迁移和细胞因子产生的影响，以及 MSC 与白血病细胞之间的粘附能力细胞。
大纲：这是 Akt 抑制剂 MK2206 的 I 期剂量递增研究，随后是 II 期研究。
患者在第 1、8、15 和 22 天（疗程 1 的第 1、8、15、22 和 29 天）口服 (PO) Akt 抑制剂 MK2206；第 1 天（第 1 疗程第 8 天）静脉注射利妥昔单抗 (IV)；和盐酸苯达莫司汀 IV 在第 1-2 天（第 1 天第 8-9 天）超过 30-60 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天（疗程 1 为 35 天，疗程 6 为 84 天）重复治疗 6 个疗程。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年，然后每 6 或 12 个月随访一次，持续 3 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
15
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Iowa
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Sioux City、Iowa、美国、51101
- Siouxland Regional Cancer Center
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Sioux City、Iowa、美国、51104
- Saint Luke's Regional Medical Center
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Sioux City、Iowa、美国、51104
- Mercy Medical Center-Sioux City
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Minnesota
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Brainerd、Minnesota、美国、56401
- Essentia Health Saint Joseph's Medical Center
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Burnsville、Minnesota、美国、55337
- Fairview Ridges Hospital
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Coon Rapids、Minnesota、美国、55433
- Mercy Hospital
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Duluth、Minnesota、美国、55805
- Essentia Health Cancer Center
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Duluth、Minnesota、美国、55805
- Essentia Health Saint Mary's Medical Center
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Duluth、Minnesota、美国、55805
- Miller-Dwan Hospital
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Edina、Minnesota、美国、55435
- Fairview-Southdale Hospital
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Fridley、Minnesota、美国、55432
- Unity Hospital
-
Hutchinson、Minnesota、美国、55350
- Hutchinson Area Health Care
-
Maplewood、Minnesota、美国、55109
- Saint John's Hospital - Healtheast
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Maplewood、Minnesota、美国、55109
- Minnesota Oncology Hematology PA-Maplewood
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55415
- Hennepin County Medical Center
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55407
- Abbott-Northwestern Hospital
-
Robbinsdale、Minnesota、美国、55422
- North Memorial Medical Health Center
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
- Park Nicollet Clinic - Saint Louis Park
-
Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
- Metro-Minnesota NCI Community Oncology Research Program
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Saint Paul、Minnesota、美国、55101
- Regions Hospital
-
Saint Paul、Minnesota、美国、55102
- United Hospital
-
Shakopee、Minnesota、美国、55379
- Saint Francis Regional Medical Center
-
Stillwater、Minnesota、美国、55082
- Lakeview Hospital
-
Waconia、Minnesota、美国、55387
- Ridgeview Medical Center
-
Willmar、Minnesota、美国、56201
- Rice Memorial Hospital
-
Woodbury、Minnesota、美国、55125
- Minnesota Oncology and Hematology PA-Woodbury
-
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Ohio
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Chillicothe、Ohio、美国、45601
- Adena Regional Medical Center
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Columbus、Ohio、美国、43214
- Riverside Methodist Hospital
-
Columbus、Ohio、美国、43228
- Doctors Hospital
-
Columbus、Ohio、美国、43215
- Grant Medical Center
-
Columbus、Ohio、美国、43222
- Mount Carmel Health Center West
-
Columbus、Ohio、美国、43215
- Columbus CCOP
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Delaware、Ohio、美国、43015
- Grady Memorial Hospital
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Lancaster、Ohio、美国、43130
- Fairfield Medical Center
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Marietta、Ohio、美国、45750
- Marietta Memorial Hospital
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Mount Vernon、Ohio、美国、43050
- Knox Community Hospital
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Newark、Ohio、美国、43055
- Licking Memorial Hospital
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Portsmouth、Ohio、美国、45662
- Southern Ohio Medical Center
-
Springfield、Ohio、美国、45505
- Springfield Regional Medical Center
-
Westerville、Ohio、美国、43081
- Saint Ann's Hospital
-
Zanesville、Ohio、美国、43701
- Genesis HealthCare System
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South Dakota
-
Rapid City、South Dakota、美国、57701
- Rapid City Regional Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
根据国家癌症研究所 (NCI) 标准诊断慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或根据世界卫生组织 (WHO) 标准诊断小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)；这包括以前的文档：
- 经活检证实的 SLL 或
根据 NCI 工作组标准诊断 CLL，并通过以下所有证据证明：
- 外周血 B 细胞计数 > 5 x 10^9/L，由小到中等大小的淋巴细胞组成
与 CLL 一致的免疫表型定义为：
- 在没有其他泛 T 细胞标记物（CD3、CD2 等）的情况下，淋巴细胞的主要群体共享 B 细胞抗原（CD19、CD20 [通常表达暗淡]或 CD23）以及 CD5
- 由 kappa (κ) 或 lambda (λ) 轻链表达（通常是暗淡的免疫球蛋白表达）或其他遗传方法（例如，免疫球蛋白重链变量 [IGHV] 分析）证明的克隆性
- 注意：诊断 CLL 不需要脾肿大、肝肿大或淋巴结肿大
- 在诊断 CLL 或 SLL 之前，必须通过外周血或组织活检的 t (11;14) (IgH/CCND1) 荧光原位杂交 (FISH) 分析呈阴性，或细胞周期蛋白 D1 免疫组化染色呈阴性，排除套细胞淋巴瘤受累组织活检
- 在 CLL 一线或两线治疗后表现出进展；注意：利妥昔单抗单药疗法不算作先前的治疗线
根据 1996 年 NCI 工作组 (WG) 定义的标准治疗标准，具有以下任一特征的疾病进展
具有以下任何一项特征的症状性 CLL：
- 在过去 6 个月内体重减轻 >= 10%
- CLL 引起的极度疲劳
- 发烧 > 100.5° 华氏度 (F) 2 周，无感染证据
- 没有感染迹象的盗汗
- 血红蛋白 < 11 g/dL 或血小板计数 < 100 x 10^9/L 的进行性骨髓衰竭的证据
- 大量或快速进行性脾肿大（> 左肋缘以下 6 厘米）
- 大量（> 10 cm）或快速进行性淋巴结肿大
- 预期寿命 >= 12 个月
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特病；如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则应进行直接胆红素测定，并且必须 < 1.5 mg/dL 才能诊断出吉尔伯特氏症
- 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）=< 2.5 ULN
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 2.5 倍 ULN
- 肌酐 =< ULN 的 1.5 倍或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的患者
- 未输注的血小板计数 >= 30 x 10^9/L
- 中性粒细胞计数（中性粒细胞绝对计数 [ANC]）>= 1 x 10^9/L
- 血红蛋白 (Hgb) >= 8 g/dL
- 注意：骨髓衰竭导致的血细胞减少在需要治疗的复发性 CLL 患者中很常见；因此，参与不需要正常的骨髓功能
- 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
- 能够自己或在协助下完成患者日记和问卷
- 提供知情的书面同意
- 愿意返回中北部癌症治疗组（NCCTG）登记机构进行随访
- 愿意提供血样作相关研究之用
- 愿意为相关研究提供骨髓穿刺液（体液）
- 仅 MAYO ROCHESTER：愿意为相关研究目的提供骨髓核心活检组织
- 愿意提供骨髓活检供中心病理复查（所有患者）
- 能够吞服整片药片；注意：不允许鼻胃管或胃造口术 (G) 管给药；药片不得压碎或咀嚼
排除标准：
- 先前使用苯达莫司汀治疗
- 先前使用任何实验性 Akt 抑制剂治疗
- 超过 2 次以前的基于嘌呤核苷的治疗（即 氟达拉滨、喷司他丁或克拉屈滨）
- 超过 2 次基于烷化剂的治疗（即 环磷酰胺、苯丁酸氮芥）
- 超过 3 个 CLL 既往治疗线
- 原发性难治性疾病定义为在接受化学免疫治疗方案（如氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 (FCR) 或喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗 (PCR)）期间或完成后 6 个月内进展
- 仅阶段 II：17P 缺失的 FISH 异常； （注意：具有 17P 缺失的患者将被纳入 I 期，但将被排除在 II 期，除非在 I 期发现足够的活性）
- 孕妇
- 哺乳期妇女
- 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
共病的全身性疾病或其他严重的并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估；包括但不限于以下内容：
- 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病
- 近期心肌梗死（< 1 个月）
- 不受控制的感染
- 已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV/获得性免疫缺陷综合症 [AIDS]）和/或接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的患者可能会出现进一步严重的免疫抑制
- 感染已知的慢性活动性丙型肝炎
- 乙型肝炎 (HB) 血清学阳性定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性测试；此外，如果 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性（无论乙型肝炎表面抗体 [HBsAb] 状态如何），将进行 HB 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测，如果呈阳性，则受试者将被排除
- 不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) >= 8 或空腹血糖 >= 140 mg/dL
以下任何一项：
- 过去 5 年内有严重室性心律失常史，包括：室性心动过速或心室颤动
- 基线心电图 (ECG) 的校正 QT (QTc) 延长（定义为男性 QTc 间期 > 450 毫秒，女性 QTc 间期 > 470 毫秒）
- 目前正在使用已知会导致 QTc 延长且无法停用的药物；注意：允许使用具有延长 QTc 风险的其他药物，但应谨慎使用；应相应地监测使用这些药物的患者
- 基线 ECG 上的室性心律失常（室性心动过速或心室颤动 >= 连续 3 次心跳）
- 二度或三度心脏传导阻滞
- 同时接受任何其他研究药物，这将被视为治疗原发性肿瘤
- 其他需要治疗或将生存期限制在 < 24 个月的活动性原发性恶性肿瘤
- 任何大手术 =< 注册前 28 天
- 任何放射治疗 =< 注册前 4 周
- 目前使用皮质类固醇；例外：用于治疗非血液学疾病的低剂量类固醇（< 10 毫克强的松或等效剂量的其他类固醇）；注意：允许以前使用皮质类固醇
- 需要免疫抑制治疗或其他药物治疗的活动性溶血性贫血；注意：Coombs 试验呈阳性但没有溶血证据的患者不会被排除在外
接受细胞色素 P450 3A4 (CYP450 3A4) 强或中度抑制剂的任何药物或物质；禁止使用以下强或中度抑制剂 =< 注册前 7 天：
CYP3A4 强抑制剂
- 茚地那韦
- 奈非那韦
- 利托那韦
- 克拉霉素
- 伊曲康唑
- 酮康唑
- 奈法唑酮
- 沙奎那韦
- 泰利霉素
CYP3A4 的中度抑制剂
- 阿瑞匹坦
- 红霉素
- 氟康唑
- 西柚汁
- 维拉帕米
- 地尔硫卓
接受作为 CYP450 3A4 诱导剂的任何药物或物质；禁止使用以下诱导剂 =< 注册前 12 天
CYP3A4 的诱导剂
- 依法韦仑
- 奈韦拉平
- 卡马西平
- 莫达非尼
- 苯巴比妥
- 苯妥英钠
- 吡格列酮
- 利福布丁
- 利福平
- 圣约翰草
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗（Akt 抑制剂 MK2206、苯达莫司汀、利妥昔单抗）
患者在第 1、8、15 和 22 天（疗程 1 的第 1、8、15、22 和 29 天）接受 Akt 抑制剂 MK2206 PO；第 1 天的利妥昔单抗 IV（第 1 天的第 8 天）；和盐酸苯达莫司汀 IV 在第 1-2 天（第 1 天第 8-9 天）超过 30-60 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天（疗程 1 为 35 天，疗程 6 为 84 天）重复治疗 6 个疗程。
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相关研究
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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发生剂量限制性毒性事件（第一阶段）的第一阶段参与者人数
大体时间：最多 35 天
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最大耐受剂量 (MTD) 定义为低于最低剂量的剂量水平，在根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版分级的患者中，至少有三分之一会出现剂量限制性毒性 (DLT)。
剂量限制性毒性包括 3 级或更高级别且被认为至少可能与治疗相关的非血液学事件。
总共 6 名在 MTD 下接受治疗的患者将足以确定在 MTD 下的常见毒性。报告了报告剂量限制事件的患者数量。
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最多 35 天
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被定义为 CR 或 CRi 的完全缓解的比例被标记为客观状态（II 期）
大体时间：从注册到回复，最长84天
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完全缓解 (CR) 由 NCI 工作组标准定义，并且需要在至少 2 个月的时间内满足以下所有条件：
满足所有 CR 标准但与药物毒性而非残余 CLL 相关的持续性贫血、血小板减少症或中性粒细胞减少症的患者将被归类为 CR 伴不完全骨髓恢复 (CRi)。 成功的比例将通过成功的数量除以可评估患者的总数来估计。 真实成功比例的置信区间将根据 Duffy 和 Santner 的方法计算。 |
从注册到回复，最长84天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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生物标志物分析（IgVH 基因突变）
大体时间：基线
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IgVH 基因突变将在治疗前进行评估。
这些因素将被总结并用于帮助表征本试验中累积的患者类型。
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基线
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生物标志物分析（CD38、CD49d 和 ZAP-70）
大体时间：基线
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将在治疗前评估 CD38、CD49d 和 ZAP-70 状态。
这些因素将被总结并用于帮助描述参与本试验的患者类型。
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基线
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荧光原位杂交 (FISH) 生物标志物分析
大体时间：基线
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荧光原位杂交 (FISH) 是一种分子细胞遗传学技术，它使用的荧光探针仅与染色体上具有高度序列互补性的那些部分结合。
它由生物医学研究人员在 80 年代初期开发，用于检测和定位染色体上特定 DNA 序列的存在与否。
在这个疾病组中，有公认的 DNA 序列模式在预后结果中发挥作用。
命名为 11q-、13q-、12 三体的模式可能导致对治疗的不同反应。
在这里，我们报告了每个 FISH 预后评估治疗前的患者数量。
这些因素将被总结并用于帮助描述参与本试验的患者类型。
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基线
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反应持续时间
大体时间：中位随访 39 个月，最长随访 54 个月
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反应持续时间定义为所有已达到临床反应的可评估患者的反应持续时间，即患者的客观状态首次被记录为 CR、CRi、CCR、nPR 或 PR 到记录最早进展日期的日期。
将使用 Kaplan-Meier 方法估计反应持续时间的分布。
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中位随访 39 个月，最长随访 54 个月
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微小残留病
大体时间：第 6 周期评估（注册后最多 231 天）
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对达到完全临床反应的患者进行治疗后，将评估微小残留病（MRD）。
流式细胞术将用于检测诱导后每 10,000 个白细胞中约 1 个 CLL 细胞。
阳性分数表示发现了 CLL 细胞，阴性分数表示未发现 CLL 细胞。
此处报告了 MRD 阴性评分的患者人数。
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第 6 周期评估（注册后最多 231 天）
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总体反应率
大体时间：治疗后3个月
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总反应率是通过完全或部分反应（CR、CRi、CCR、nPR 或 PR）的总数除以评估患者的总数来估计的。
使用 NCI 工作组标准对完全和部分反应进行评分。
完全缓解（CR、CRi 和 CCR）的特征是没有淋巴结肿大、肝脏肿大和脾肿大，有或没有血细胞计数和骨髓评估正常化。
PR 定义为淋巴细胞计数减少 >50%，测量淋巴结乘积总和减少，血细胞计数改善。
将计算真实总体响应率的精确二项式 95% 置信区间。
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治疗后3个月
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无治疗生存期
大体时间：从注册到开始后续治疗或死亡的时间，中位随访时间为 37 个月
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无治疗生存期定义为从注册到后续治疗开始日期或死亡日期的时间。
将使用 Kaplan-Meier 方法估计无治疗生存期的分布。
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从注册到开始后续治疗或死亡的时间，中位随访时间为 37 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Wei Ding、Alliance for Clinical Trials in Oncology
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年9月1日
初级完成 (实际的)
2014年2月1日
研究完成 (实际的)
2014年2月1日
研究注册日期
首次提交
2011年6月8日
首先提交符合 QC 标准的
2011年6月8日
首次发布 (估计)
2011年6月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年9月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年8月17日
最后验证
2017年8月1日
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2011-02675 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180821 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA025224 (美国 NIH 拨款/合同)
- CDR0000701372
- NCCTG-N1087
- N1087 (其他标识符：CTEP)
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