胸部恶性肿瘤的分子分析

在美国，估计 2010 年将诊断出 222,520 例肺癌和支气管癌，并且将有 157,300 人死于这种疾病。 因此，迫切需要更安全、更有效的肺癌治疗方法。 1 肺癌分为两大类，非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占 87%，小细胞肺癌 (SCLC) , 占余数。 胸腺瘤是前纵隔最常见的肿瘤，通常发生在 40 岁以上的成年人中。 虽然手术切除和放疗通常能有效治疗这些肿瘤，但仍有少数会继续进展并最终导致死亡。 胸腺癌是肿瘤的相关子集，更常转移且更具侵袭性。 最后，间皮瘤通常表现得与肺癌一样具有侵袭性，并且通常不适合根治性切除术。

虽然分子改变在 SCLC、胸腺瘤和间皮瘤治疗中的作用尚未明确，但人们越来越认识到 NSCLC 的分子改变是对新型靶向治疗反应的重要预测因子。 表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如厄洛替尼和吉非替尼，可提高未经选择的 NSCLC 患者二线治疗的生存率。 然而，这些临床试验的回顾性亚组分析显示，具有特定临床特征的患者更有可能从治疗中获益，例如腺癌组织学肿瘤患者、女性、亚裔以及轻度吸烟者或从不吸烟者。 与没有反应的患者相比，对来自对吉非替尼有显着反应的多个系列患者的肿瘤进行的常规脱氧核糖核酸 (DNA) 测序揭示了 EGFR 基因中存在特征性基因突变。 4-6 先前确定的对 EGFR TKI 反应的临床标志物被发现通常与这些突变的存在相关；因此，这些临床特征实际上被认为是 EGFR 突变分子生物标志物的替代物。 超过 90% 的与对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法的敏感性相关的 EGFR 酪氨酸激酶结构域突变分为两类，外显子 19 的框内缺失和外显子 21 的 L858R 点突变。 这些突变似乎通过激活 MAP 激酶通路特异性激活细胞增殖，并通过激活 PI3 激酶通路特异性激活生存信号。 7 因此，具有 EGFR 突变的肿瘤对 EGFR 生存信号“致癌基因成瘾”，完全依赖于EGFR 信号级联以维持生存能力，这解释了它们对 TKI 疗法的高度敏感性。 最近的一些大型随机研究最终证明，仅凭临床选择患者是不够的，而是将 EGFR 突变状态确定为对 EGFR-TKI 治疗有反应的最重要的预测标志。 8-10 在另一个新兴但相似的故事中，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶与伴侣蛋白 EML4 的基因融合似乎强烈预测了对 ALK TKI 克唑替尼的敏感性。 11 此外，有证据表明 NSCLC 中不太常见的突变，例如 BRAF 突变和 ERBB2（例如 HER2) 突变，也可以预测对靶向治疗的反应。

总之，识别 NSCLC 的基因改变对于个体化治疗和进行分子诊断越来越重要。 虽然研究人员预计不会对个别患者有益，但鉴定小细胞肺癌、胸腺恶性肿瘤和间皮瘤的分子改变可能为新疗法的利用提供类似的关键。 该项目旨在创建患者和肿瘤登记表，以进一步表征胸部恶性肿瘤的分子变化并开发早期检测标志物。