Молекулярный анализ торакальных злокачественных новообразований

По оценкам, в 2010 году в США будет диагностировано 222 520 случаев рака легких и бронхов, и 157 300 человек умрут от этого заболевания. Таким образом, существует острая необходимость в более безопасных и эффективных методах лечения рака легкого.1 Рак легкого делится на две основные классификации: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), на долю которого приходится примерно 87%, и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). , что составляет остаток. Тимомы являются наиболее распространенными опухолями переднего средостения и обычно возникают у взрослых старше 40 лет. Хотя хирургическая резекция и облучение часто эффективно лечат эти опухоли, в меньшинстве случаев они продолжают прогрессировать и в конечном итоге приводят к смерти. Карциномы тимуса представляют собой родственное подмножество опухолей, которые чаще метастазируют и являются более агрессивными. Наконец, мезотелиома часто ведет себя так же агрессивно, как рак легкого, и часто не поддается радикальной резекции.

Хотя роль молекулярных изменений в лечении МРЛ, тимомы и мезотелиомы еще предстоит определить, растет признание того, что молекулярные изменения при НМРЛ являются важными предикторами ответа на новые таргетные методы лечения. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как эрлотиниб и гефитиниб, улучшают выживаемость в терапии второй линии неотобранных пациентов с НМРЛ. Тем не менее, ретроспективный анализ подгрупп этих клинических испытаний показал, что пациенты с особыми клиническими признаками с большей вероятностью получали пользу от терапии, например, пациенты с гистологическими опухолями аденокарциномы, женщины, азиатской национальности, а также малокурящие или никогда не курившие. Традиционное секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) опухолей нескольких групп пациентов, у которых наблюдался резкий ответ на гефитиниб, по сравнению с пациентами без ответа, выявило наличие характерных генетических мутаций в гене EGFR.4-6 Было обнаружено, что ранее идентифицированные клинические маркеры ответа на ингибиторы тирозинкиназы EGFR обычно связаны с наличием этих мутаций; таким образом, эти клинические признаки фактически считаются заменителями молекулярного биомаркера мутации EGFR. Более 90% мутаций домена тирозинкиназы EGFR, связанных с чувствительностью к терапии ингибитором тирозинкиназы (TKI) EGFR, попадают в две категории: внутрирамочные делеции в экзоне 19 и точечные мутации L858R в экзоне 21. Эти мутации, по-видимому, специфически активируют как пролиферацию клеток посредством активации пути киназы MAP, так и сигналы выживания посредством активации пути киназы PI3. Таким образом, опухоли с мутациями EGFR «онкогенно зависимы» от сигналов выживания EGFR, полагаясь исключительно на сигнальный каскад EGFR для поддержания жизнеспособности, что объясняет их исключительную чувствительность к терапии ИТК. Ряд недавних крупных рандомизированных исследований убедительно продемонстрировал, что только клинический отбор пациентов неадекватен, и вместо этого установил статус мутации EGFR в качестве единственного наиболее важного прогностического маркера ответа на терапию EGFR-TKI.8-10 В другой новой, но похожей истории генетическое слияние тирозинкиназы киназы анапластической лимфомы (ALK) с партнерским белком, EML4, по-видимому, сильно предсказывает чувствительность к ALK TKI, кризотинибу. 11 Кроме того, есть доказательства того, что менее распространенные мутации при НМРЛ, такие как мутации BRAF и ERBB2 (например, Мутации HER2) также могут предсказывать ответ на таргетную терапию.

Таким образом, идентификация генетических изменений при НМРЛ становится все более важной для индивидуализации лечения и проведения молекулярной диагностики. Хотя исследователи не ожидают пользы для отдельных пациентов, выявление молекулярных изменений при мелкоклеточном раке легкого, злокачественных опухолях тимуса и мезотелиоме может дать аналогичные ключи к использованию новых методов лечения. Этот проект направлен на создание реестра пациентов и опухолей для дальнейшей характеристики молекулярных изменений при торакальных злокачественных новообразованиях и разработки маркеров раннего обнаружения.