Analiza molekularna nowotworów złośliwych klatki piersiowej

Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych w 2010 roku zostanie zdiagnozowanych 222 520 przypadków raka płuc i oskrzeli, a 157 300 osób umrze z powodu tej choroby. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych terapii raka płuc.1 Rak płuc dzieli się na dwie główne klasyfikacje: niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), który stanowi około 87%, oraz drobnokomórkowy rak płuca (SCLC). , co stanowi resztę. Grasiczaki są najczęstszymi nowotworami śródpiersia przedniego i zazwyczaj występują u osób dorosłych w wieku powyżej 40 lat. Podczas gdy resekcja chirurgiczna i radioterapia często skutecznie leczą te guzy, mniejszość nadal postępuje i ostatecznie prowadzi do śmierci. Raki grasicy są pokrewną podgrupą nowotworów, które częściej dają przerzuty i są bardziej agresywne. Wreszcie międzybłoniak często zachowuje się tak agresywnie jak rak płuc i często nie jest podatny na resekcję leczniczą.

Chociaż rola zmian molekularnych nie została jeszcze określona w leczeniu SCLC, grasiczaka i międzybłoniaka, coraz częściej uznaje się, że zmiany molekularne w NSCLC są ważnymi predyktorami odpowiedzi na nowe terapie celowane. Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) szlaku sygnałowego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), takie jak erlotynib i gefitynib, poprawiają przeżywalność w leczeniu drugiego rzutu niewyselekcjonowanych pacjentów z NSCLC. Jednak retrospektywna analiza podgrup tych badań klinicznych wykazała, że ​​pacjenci z określonymi cechami klinicznymi częściej odnosili korzyści z terapii, na przykład pacjenci z nowotworami o histologii gruczolakoraka, kobiety, osoby pochodzenia azjatyckiego oraz osoby palące mało lub nigdy nie palące. Konwencjonalne sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) guzów z wielu grup pacjentów, u których wystąpiła dramatyczna odpowiedź na gefitynib, w porównaniu z pacjentami bez odpowiedzi, ujawniło obecność charakterystycznych mutacji genetycznych w genie EGFR.4-6 Stwierdzono, że wcześniej zidentyfikowane kliniczne markery odpowiedzi na TKI EGFR były często związane z obecnością tych mutacji; w związku z tym uważa się, że te cechy kliniczne są surogatami molekularnego biomarkera mutacji EGFR. Ponad 90% mutacji domeny kinazy tyrozynowej EGFR związanych z wrażliwością na terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR można podzielić na dwie kategorie, delecje w ramce odczytu w eksonie 19 i mutację punktową L858R w eksonie 21. Wydaje się, że te mutacje specyficznie aktywują zarówno proliferację komórek, poprzez aktywację szlaku kinazy MAP, jak i sygnały przeżycia poprzez aktywację szlaku kinazy PI3.7 Dlatego guzy z mutacjami EGFR są „uzależnione od onkogenu” od sygnałów przeżycia EGFR, opierając się wyłącznie na kaskadę sygnalizacyjną EGFR w celu utrzymania żywotności, co wyjaśnia ich wyjątkową wrażliwość na terapię TKI. W wielu ostatnich dużych randomizowanych badaniach jednoznacznie wykazano, że sama selekcja kliniczna pacjentów jest niewystarczająca i zamiast tego ustalono status mutacji EGFR jako najważniejszy pojedynczy marker predykcyjny odpowiedzi na leczenie EGFR-TKI.8-10 W innej pojawiającej się, ale podobnej historii, genetyczna fuzja kinazy tyrozynowej kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) z białkiem partnerskim, EML4, wydaje się silnie przewidywać wrażliwość na ALK TKI, kryzotynib. 11 Ponadto istnieją dowody na to, że mniej powszechne mutacje w NSCLC, takie jak mutacje BRAF i ERBB2 (np. Mutacje HER2) mogą również przewidywać odpowiedź na terapie celowane.

Podsumowując, identyfikacja zmian genetycznych w NSCLC ma coraz większe znaczenie dla indywidualizacji leczenia i wykonywania diagnostyki molekularnej. Chociaż badacze nie przewidują korzyści dla poszczególnych pacjentów, identyfikacja zmian molekularnych w drobnokomórkowym raku płuc, nowotworach grasicy i międzybłoniaku może dostarczyć podobnych kluczy do wykorzystania nowych terapii. Projekt ten ma na celu stworzenie rejestru pacjentów i guzów w celu dalszego scharakteryzowania zmian molekularnych w nowotworach klatki piersiowej i opracowania markerów wczesnego wykrywania.