Moleculaire analyse van thoracale maligniteiten

In de Verenigde Staten zullen in 2010 naar schatting 222.520 long- en bronchuskankers worden gediagnosticeerd en zullen 157.300 mensen aan deze ziekte overlijden. Daarom is er dringend behoefte aan veiligere en effectievere therapieën voor longkanker.1 Longkanker valt uiteen in twee belangrijke classificaties, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die goed is voor ongeveer 87%, en kleincellige longkanker (SCLC). , die voor de rest zorgt. Thymomen zijn de meest voorkomende tumoren van het voorste mediastinum en komen meestal voor bij volwassenen ouder dan 40 jaar. Hoewel chirurgische resectie en bestraling deze tumoren vaak effectief behandelen, blijft een minderheid vooruitgang boeken en uiteindelijk tot de dood leiden. Thymuscarcinomen zijn een verwante subset van tumoren die vaker uitzaaien en agressiever zijn. Ten slotte gedraagt ​​mesothelioom zich vaak even agressief als longkanker en is het niet vaak vatbaar voor curatieve resectie.

Hoewel de rol van moleculaire veranderingen in de behandeling van SCLC, thymoom en mesothelioom nog moet worden gedefinieerd, wordt steeds meer erkend dat moleculaire veranderingen in NSCLC belangrijke voorspellers zijn van de respons op nieuwe gerichte therapieën. Kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers (TKI) van de signaalroute van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), zoals erlotinib en gefitinib, verbeteren de overleving in de tweedelijnsbehandeling van niet-geselecteerde patiënten met NSCLC. Retrospectieve subgroepanalyse van deze klinische onderzoeken heeft echter aangetoond dat patiënten met bepaalde klinische kenmerken meer baat hadden bij therapie, zoals patiënten met tumoren van adenocarcinoomhistologie, vrouwen, Aziatische etniciteit en lichte of nooit-rokers. Conventionele desoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing van tumoren van meerdere reeksen patiënten die dramatische reacties op gefitinib vertoonden, in vergelijking met patiënten zonder respons, onthulde de aanwezigheid van karakteristieke genetische mutaties in het EGFR-gen.4-6 De eerder geïdentificeerde klinische markers van respons op EGFR-TKI's bleken vaak geassocieerd te zijn met de aanwezigheid van deze mutaties; dus wordt aangenomen dat deze klinische kenmerken surrogaten zijn voor de moleculaire biomarker van EGFR-mutatie. Meer dan 90% van de EGFR-tyrosinekinasedomeinmutaties geassocieerd met gevoeligheid voor EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie vallen in twee categorieën: in-frame deleties in exon 19 en de L858R-puntmutatie in exon 21. Deze mutaties lijken specifiek zowel celproliferatie te activeren, via activering van de MAP-kinaseroute, als overlevingssignalen, via activering van de PI3-kinaseroute.7 Daarom zijn tumoren met EGFR-mutaties "oncogeen verslaafd" aan EGFR-overlevingssignalen en vertrouwen ze de EGFR-signaleringscascade om de levensvatbaarheid te behouden, wat hun uitstekende gevoeligheid voor TKI-therapie verklaart. Een aantal recente grote gerandomiseerde studies hebben onomstotelijk aangetoond dat klinische selectie van patiënten alleen onvoldoende is, en stellen in plaats daarvan de EGFR-mutatiestatus vast als de belangrijkste voorspellende marker voor respons op EGFR-TKI-therapie.8-10 In een ander opkomend maar vergelijkbaar verhaal lijkt genetische fusie van de anaplastische lymfoomkinase (ALK) tyrosinekinase met een partnereiwit, EML4, de gevoeligheid voor de ALK TKI, crizotinib, sterk te voorspellen. 11 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat minder vaak voorkomende mutaties in NSCLC, zoals BRAF-mutaties en ERBB2 (bijv. HER2)-mutaties, kunnen ook de respons op gerichte therapieën voorspellen.

Samengevat, identificatie van genetische veranderingen in NSCLC wordt steeds belangrijker voor het individualiseren van behandelingen en het uitvoeren van moleculaire diagnostiek. Hoewel de onderzoekers geen voordelen verwachten voor individuele patiënten, kan identificatie van moleculaire veranderingen in kleincellige longkanker, thymus maligniteiten en mesothelioom soortgelijke sleutels bieden voor het gebruik van nieuwe therapieën. Dit project heeft tot doel een register van patiënten en tumoren te creëren om de karakterisering van moleculaire veranderingen in thoracale maligniteiten te bevorderen en markers voor vroege opsporing te ontwikkelen.