Molekylær analyse af thoraxmaligniteter

I USA vil anslået 222.520 lunge- og bronkikræft blive diagnosticeret i 2010, og 157.300 mennesker vil dø af denne sygdom. Derfor er der et presserende behov for sikrere og mere effektive behandlinger mod lungekræft.1 Lungekræft falder i to hovedklassifikationer, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som tegner sig for ca. 87 %, og småcellet lungekræft (SCLC). , som tegner sig for resten. Thymomer er de mest almindelige tumorer i det forreste mediastinum og forekommer typisk hos voksne ældre end 40 år. Mens kirurgisk resektion og stråling ofte effektivt behandler disse tumorer, fortsætter et mindretal med at udvikle sig og fører til sidst til døden. Thymiske karcinomer er en beslægtet undergruppe af tumorer, der oftere metastaserer og er mere aggressive. Endelig opfører mesotheliom sig ofte lige så aggressivt som lungekræft og er ikke ofte modtagelig for helbredende resektion.

Mens rollen af ​​molekylære ændringer endnu ikke er defineret i behandlingen af ​​SCLC, thymomer og lungehindekræft, er der en stigende erkendelse af, at molekylære ændringer i NSCLC er vigtige forudsigere for respons på nye målrettede terapier. Små molekyle tyrosinkinasehæmmere (TKI) af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) signalvej, såsom erlotinib og gefitinib, forbedrer overlevelsen i andenlinjebehandlingen af ​​ikke-selekterede patienter med NSCLC. Imidlertid har retrospektiv undergruppeanalyse af disse kliniske forsøg afsløret, at patienter med særlige kliniske træk var mere tilbøjelige til at drage fordel af terapi, såsom dem med tumorer af adenokarcinom histologi, kvinder, asiatisk etnicitet og lette eller aldrig rygere. Konventionel deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering af tumorer fra flere serier af patienter, der havde dramatiske responser på gefitinib, sammenlignet med patienter uden respons, afslørede tilstedeværelsen af ​​karakteristiske genetiske mutationer i EGFR-genet.4-6 De tidligere identificerede kliniske markører for respons på EGFR TKI'er viste sig at være almindeligt forbundet med tilstedeværelsen af ​​disse mutationer; således antages disse kliniske træk faktisk at være surrogater for den molekylære biomarkør for EGFR-mutation. Over 90 % af EGFR-tyrosinkinasedomænemutationer forbundet med følsomhed over for EGFR-tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-terapi falder i to kategorier, in-frame deletioner i exon 19 og L858R-punktmutationen i exon 21. Disse mutationer ser ud til specifikt at aktivere både celleproliferation via aktivering af MAP-kinase-vejen og overlevelsessignaler via aktivering af PI3-kinase-vejen.7 Derfor er tumorer med EGFR-mutationer "onkogenafhængige" af EGFR-overlevelsessignaler, udelukkende baseret på EGFR-signalkaskaden for at opretholde levedygtighed, hvilket forklarer deres udsøgte følsomhed over for TKI-terapi. En række nyere store randomiserede studier har endegyldigt vist, at klinisk udvælgelse af patienter alene er utilstrækkelig, og i stedet etablerer EGFR-mutationsstatus som den vigtigste enkeltprædiktive markør for respons på EGFR-TKI-behandling.8-10 I en anden ny, men lignende historie, ser genetisk fusion af den anaplastiske lymfomkinase (ALK) tyrosinkinase ud til et partnerprotein, EML4, at forudsige følsomhed over for ALK TKI, crizotinib. 11 Derudover er der bevis for, at mindre almindelige mutationer i NSCLC, såsom BRAF-mutationer og ERBB2 (f.eks. HER2) mutationer, kan også forudsige respons på målrettede terapier.

Sammenfattende er identifikation af genetiske ændringer i NSCLC i stigende grad afgørende for individualisering af behandlinger og udførelse af molekylær diagnostik. Selvom efterforskerne ikke forudser fordele for individuelle patienter, kan identifikation af molekylære ændringer i småcellet lungecancer, thymus-maligniteter og lungehindekræft give lignende nøgler til brugen af ​​nye behandlingsformer. Dette projekt har til formål at skabe et register over patienter og tumorer for at fremme karakteriseringen af ​​molekylære ændringer i thorax maligniteter og udvikle markører for tidlig påvisning.