Analisi molecolare dei tumori maligni toracici

Negli Stati Uniti, nel 2010 verranno diagnosticati circa 222.520 tumori ai polmoni e ai bronchi e 157.300 persone moriranno a causa di questa malattia. Pertanto, vi è un urgente bisogno di terapie più sicure ed efficaci per il cancro del polmone.1 Il cancro del polmone rientra in due classificazioni principali, il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che rappresenta circa l'87% e il cancro del polmone a piccole cellule (SCLC) , che rappresenta il resto. I timomi sono i tumori più comuni del mediastino anteriore e in genere si verificano negli adulti di età superiore ai 40 anni. Mentre la resezione chirurgica e le radiazioni spesso trattano efficacemente questi tumori, una minoranza continua a progredire e alla fine porta alla morte. I carcinomi timici sono un sottogruppo correlato di tumori che più spesso metastatizzano e sono più aggressivi. Infine, il mesotelioma spesso si comporta in modo aggressivo come il cancro ai polmoni e non è spesso suscettibile di resezione curativa.

Mentre il ruolo delle alterazioni molecolari deve ancora essere definito nel trattamento di SCLC, timoma e mesotelioma, vi è un crescente riconoscimento del fatto che le alterazioni molecolari nel NSCLC sono importanti predittori di risposta a nuove terapie mirate. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole della via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), come erlotinib e gefitinib, migliorano la sopravvivenza nel trattamento di seconda linea di pazienti non selezionati con NSCLC. Tuttavia, l'analisi retrospettiva dei sottogruppi di questi studi clinici ha rivelato che i pazienti con particolari caratteristiche cliniche avevano maggiori probabilità di beneficiare della terapia, come quelli con tumori dell'istologia dell'adenocarcinoma, donne, etnia asiatica e fumatori leggeri o mai. Il sequenziamento convenzionale dell'acido desossiribonucleico (DNA) di tumori da serie multiple di pazienti che hanno avuto risposte drammatiche a gefitinib, rispetto ai pazienti senza risposte, ha rivelato la presenza di mutazioni genetiche caratteristiche nel gene EGFR.4-6 I marcatori clinici precedentemente identificati di risposta ai TKI dell'EGFR sono risultati comunemente associati alla presenza di queste mutazioni; pertanto, si ritiene che queste caratteristiche cliniche siano in realtà surrogati del biomarcatore molecolare della mutazione dell'EGFR. Oltre il 90% delle mutazioni del dominio della tirosin-chinasi dell'EGFR associate alla sensibilità alla terapia con l'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR rientra in due categorie, le delezioni in-frame nell'esone 19 e la mutazione puntiforme L858R nell'esone 21. Queste mutazioni sembrano attivare specificamente sia la proliferazione cellulare, attraverso l'attivazione della via della chinasi MAP, sia i segnali di sopravvivenza, attraverso l'attivazione della via della chinasi PI3.7 Pertanto, i tumori con mutazioni dell'EGFR sono "oncogeni dipendenti" dai segnali di sopravvivenza dell'EGFR, basandosi la cascata di segnalazione dell'EGFR per mantenere la vitalità, il che spiega la loro squisita sensibilità alla terapia con TKI. Numerosi recenti ampi studi randomizzati hanno dimostrato in modo conclusivo che la selezione clinica dei pazienti da sola è inadeguata e stabiliscono invece lo stato di mutazione dell'EGFR come il singolo marcatore predittivo più importante della risposta alla terapia con EGFR-TKI.8-10 In un'altra storia emergente ma simile, la fusione genetica della tirosin chinasi della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) con una proteina partner, EML4, sembra predire fortemente la sensibilità al TKI ALK, crizotinib. 11 Inoltre, ci sono prove che mutazioni meno comuni nel NSCLC, come le mutazioni BRAF e ERBB2 (ad es. HER2), possono anche predire la risposta a terapie mirate.

In sintesi, l'identificazione delle alterazioni genetiche nel NSCLC è sempre più essenziale per l'individualizzazione dei trattamenti e l'esecuzione della diagnostica molecolare. Sebbene i ricercatori non prevedano benefici per i singoli pazienti, l'identificazione di alterazioni molecolari nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori maligni del timo e nel mesotelioma può fornire chiavi simili per l'utilizzo di nuove terapie. Questo progetto mira a creare un registro di pazienti e tumori per promuovere la caratterizzazione delle alterazioni molecolari nelle neoplasie toraciche e sviluppare marcatori di diagnosi precoce.