Análisis molecular de neoplasias malignas torácicas

En los Estados Unidos, se estima que en 2010 se diagnosticarán 222.520 cánceres de pulmón y bronquios, y 157.300 personas morirán a causa de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de terapias más seguras y efectivas para el cáncer de pulmón.1 El cáncer de pulmón se divide en dos clasificaciones principales, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que representa aproximadamente el 87 %, y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). , que representa el resto. Los timomas son los tumores más comunes del mediastino anterior y, por lo general, ocurren en adultos mayores de 40 años. Si bien la resección quirúrgica y la radiación a menudo tratan estos tumores de manera efectiva, una minoría continúa progresando y eventualmente conduce a la muerte. Los carcinomas tímicos son un subconjunto relacionado de tumores que con más frecuencia hacen metástasis y son más agresivos. Finalmente, el mesotelioma a menudo se comporta de manera tan agresiva como el cáncer de pulmón, y con frecuencia no es susceptible de resección curativa.

Si bien aún no se ha definido el papel de las alteraciones moleculares en el tratamiento del SCLC, el timoma y el mesotelioma, cada vez se reconoce más que las alteraciones moleculares en el NSCLC son importantes predictores de la respuesta a nuevas terapias dirigidas. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como erlotinib y gefitinib, mejoran la supervivencia en el tratamiento de segunda línea de pacientes no seleccionados con NSCLC. Sin embargo, el análisis retrospectivo de subgrupos de estos ensayos clínicos ha revelado que los pacientes con características clínicas particulares tenían más probabilidades de beneficiarse de la terapia, como aquellos con tumores de histología de adenocarcinoma, mujeres, etnia asiática y fumadores leves o nunca. La secuenciación convencional de ácido desoxirribonucleico (ADN) de tumores de múltiples series de pacientes que tuvieron respuestas dramáticas a gefitinib, en comparación con pacientes sin respuestas, reveló la presencia de mutaciones genéticas características en el gen EGFR.4-6 Se descubrió que los marcadores clínicos de respuesta a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR identificados previamente se asociaban comúnmente con la presencia de estas mutaciones; por lo tanto, en realidad se cree que estas características clínicas son sustitutos del biomarcador molecular de la mutación de EGFR. Más del 90 % de las mutaciones del dominio de tirosina quinasa del EGFR asociadas con la sensibilidad a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR se dividen en dos categorías, deleciones en marco en el exón 19 y la mutación puntual L858R en el exón 21. Estas mutaciones parecen activar específicamente tanto la proliferación celular, a través de la activación de la vía MAP quinasa, como las señales de supervivencia, a través de la activación de la vía PI3 quinasa.7 Por lo tanto, los tumores con mutaciones en EGFR son "oncogén adictos" a las señales de supervivencia de EGFR, confiando exclusivamente en la cascada de señalización de EGFR para mantener la viabilidad, lo que explica su exquisita sensibilidad a la terapia con TKI. Varios estudios aleatorizados grandes recientes han demostrado de manera concluyente que la selección clínica de pacientes por sí sola es inadecuada y, en cambio, establecen el estado de mutación de EGFR como el marcador predictivo más importante de respuesta a la terapia con EGFR-TKI.8-10 En otra historia emergente pero similar, la fusión genética de la tirosina quinasa de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) con una proteína asociada, EML4, parece predecir fuertemente la sensibilidad al TKI de ALK, crizotinib. 11 Además, hay evidencia de que mutaciones menos comunes en NSCLC, como mutaciones BRAF y ERBB2 (p. HER2), también pueden predecir la respuesta a las terapias dirigidas.

En resumen, la identificación de alteraciones genéticas en el CPNM es cada vez más imprescindible para individualizar tratamientos y realizar diagnósticos moleculares. Si bien los investigadores no prevén beneficios para los pacientes individuales, la identificación de alteraciones moleculares en el cáncer de pulmón de células pequeñas, las neoplasias malignas del timo y el mesotelioma puede proporcionar claves similares para la utilización de terapias novedosas. Este proyecto tiene como objetivo crear un registro de pacientes y tumores para profundizar en la caracterización de alteraciones moleculares en neoplasias malignas torácicas y desarrollar marcadores de detección temprana.