Analyse moléculaire des tumeurs malignes thoraciques

Aux États-Unis, on estime que 222 520 cancers du poumon et des bronches seront diagnostiqués en 2010, et 157 300 personnes mourront de cette maladie. Par conséquent, il existe un besoin urgent de thérapies plus sûres et plus efficaces pour le cancer du poumon.1 Le cancer du poumon se divise en deux grandes catégories, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui représente environ 87 %, et le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) , qui représente le reste. Les thymomes sont les tumeurs les plus courantes du médiastin antérieur et surviennent généralement chez les adultes de plus de 40 ans. Bien que la résection chirurgicale et la radiothérapie traitent souvent efficacement ces tumeurs, une minorité continue de progresser et finit par entraîner la mort. Les carcinomes thymiques sont un sous-ensemble apparenté de tumeurs qui métastasent plus souvent et sont plus agressives. Enfin, le mésothéliome se comporte souvent de manière aussi agressive que le cancer du poumon et ne se prête pas souvent à une résection curative.

Alors que le rôle des altérations moléculaires n'a pas encore été défini dans le traitement du SCLC, du thymome et du mésothéliome, il est de plus en plus reconnu que les altérations moléculaires du NSCLC sont des prédicteurs importants de la réponse aux nouvelles thérapies ciblées. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) à petites molécules de la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), tels que l'erlotinib et le gefitinib, améliorent la survie dans le traitement de deuxième ligne des patients non sélectionnés atteints de NSCLC. Cependant, une analyse rétrospective de sous-groupes de ces essais cliniques a révélé que les patients présentant des caractéristiques cliniques particulières étaient plus susceptibles de bénéficier d'un traitement, tels que ceux atteints de tumeurs histologiques d'adénocarcinome, les femmes, les personnes d'origine asiatique et les fumeurs légers ou jamais fumeurs. Le séquençage conventionnel de l'acide désoxyribonucléique (ADN) des tumeurs de plusieurs séries de patients qui ont eu des réponses spectaculaires au gefitinib, par rapport aux patients sans réponse, a révélé la présence de mutations génétiques caractéristiques dans le gène EGFR.4-6 Les marqueurs cliniques précédemment identifiés de la réponse aux ITK de l'EGFR se sont avérés être couramment associés à la présence de ces mutations ; ainsi, on pense en fait que ces caractéristiques cliniques sont des substituts du biomarqueur moléculaire de la mutation de l'EGFR. Plus de 90 % des mutations du domaine de la tyrosine kinase de l'EGFR associées à la sensibilité au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR se répartissent en deux catégories : les délétions dans le cadre de l'exon 19 et la mutation ponctuelle L858R de l'exon 21. Ces mutations semblent activer spécifiquement à la fois la prolifération cellulaire, via l'activation de la voie MAP kinase, et les signaux de survie, via l'activation de la voie PI3 kinase. la cascade de signalisation EGFR pour maintenir la viabilité, ce qui explique leur sensibilité exquise à la thérapie TKI. Un certain nombre de grandes études randomisées récentes ont démontré de manière concluante que la sélection clinique des patients seule est inadéquate et a plutôt établi le statut de mutation de l'EGFR comme le marqueur prédictif le plus important de la réponse au traitement par EGFR-TKI.8-10 Dans une autre histoire émergente mais similaire, la fusion génétique de la tyrosine kinase de lymphome anaplasique (ALK) à une protéine partenaire, EML4, semble fortement prédire la sensibilité à l'ALK TKI, le crizotinib. 11 En outre, il existe des preuves que des mutations moins courantes dans le NSCLC, telles que les mutations BRAF et ERBB2 (par ex. Les mutations HER2) peuvent également prédire la réponse aux thérapies ciblées.

En résumé, l'identification des altérations génétiques dans le NSCLC est de plus en plus essentielle pour individualiser les traitements et effectuer des diagnostics moléculaires. Bien que les chercheurs ne prévoient pas de bénéfices pour les patients individuels, l'identification des altérations moléculaires dans le cancer du poumon à petites cellules, les tumeurs malignes thymiques et le mésothéliome peut fournir des clés similaires à l'utilisation de nouvelles thérapies. Ce projet vise à créer un registre de patients et de tumeurs pour approfondir la caractérisation des altérations moléculaires dans les tumeurs malignes thoraciques et développer des marqueurs de détection précoce.