Análise Molecular de Malignidades Torácicas

Nos Estados Unidos, estima-se que 222.520 cânceres de pulmão e brônquios serão diagnosticados em 2010 e 157.300 pessoas morrerão dessa doença. Portanto, há uma necessidade urgente de terapias mais seguras e eficazes para o câncer de pulmão.1 O câncer de pulmão se enquadra em duas classificações principais, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), que representa aproximadamente 87%, e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) , que responde pelo restante. Os timomas são os tumores mais comuns do mediastino anterior e ocorrem tipicamente em adultos com mais de 40 anos. Embora a ressecção cirúrgica e a radiação muitas vezes tratem efetivamente esses tumores, uma minoria continua a progredir e eventualmente leva à morte. Os carcinomas tímicos são um subconjunto relacionado de tumores que metastatizam com mais frequência e são mais agressivos. Finalmente, o mesotelioma muitas vezes se comporta de forma tão agressiva quanto o câncer de pulmão e muitas vezes não é passível de ressecção curativa.

Embora o papel das alterações moleculares ainda não tenha sido definido no tratamento de SCLC, timoma e mesotelioma, há um crescente reconhecimento de que alterações moleculares em NSCLC são importantes preditores de resposta a novas terapias direcionadas. Inibidores de tirosina quinase (TKI) de moléculas pequenas da via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), como erlotinibe e gefitinibe, melhoram a sobrevida no tratamento de segunda linha de pacientes não selecionados com NSCLC. No entanto, a análise retrospectiva de subgrupo desses ensaios clínicos revelou que os pacientes com características clínicas particulares tinham maior probabilidade de se beneficiar da terapia, como aqueles com tumores de histologia de adenocarcinoma, mulheres, etnia asiática e fumantes leves ou que nunca fumaram. O sequenciamento convencional do ácido desoxirribonucleico (DNA) de tumores de várias séries de pacientes que tiveram respostas dramáticas ao gefitinibe, em comparação com pacientes sem respostas, revelou a presença de mutações genéticas características no gene EGFR.4-6 Os marcadores clínicos previamente identificados de resposta a EGFR TKIs foram comumente associados à presença dessas mutações; assim, acredita-se que essas características clínicas sejam substitutos para o biomarcador molecular da mutação EGFR. Mais de 90% das mutações do domínio da tirosina quinase do EGFR associadas à sensibilidade à terapia com o inibidor da tirosina quinase (TKI) do EGFR se enquadram em duas categorias, deleções em quadro no éxon 19 e a mutação pontual L858R no éxon 21. Essas mutações parecem ativar especificamente tanto a proliferação celular, por meio da ativação da via MAP quinase, quanto os sinais de sobrevivência, por meio da ativação da via PI3 quinase. a cascata de sinalização EGFR para manter a viabilidade, o que explica sua excelente sensibilidade à terapia TKI. Vários grandes estudos randomizados recentes demonstraram conclusivamente que a seleção clínica de pacientes isoladamente é inadequada e, em vez disso, estabelecem o status de mutação do EGFR como o marcador preditivo mais importante da resposta à terapia com EGFR-TKI.8-10 Em outra história emergente, mas semelhante, a fusão genética da tirosina quinase quinase do linfoma anaplásico (ALK) a uma proteína parceira, EML4, parece predizer fortemente a sensibilidade ao ALK TKI, crizotinib. 11 Além disso, há evidências de que mutações menos comuns em NSCLC, como mutações BRAF e ERBB2 (p. HER2), também podem prever a resposta a terapias direcionadas.

Em resumo, a identificação de alterações genéticas no CPNPC é cada vez mais essencial para individualizar tratamentos e realizar diagnósticos moleculares. Embora os pesquisadores não prevejam benefícios para pacientes individuais, a identificação de alterações moleculares em câncer de pulmão de pequenas células, malignidades tímicas e mesotelioma pode fornecer chaves semelhantes para a utilização de novas terapias. Este projeto visa criar um registro de pacientes e tumores para aprofundar a caracterização de alterações moleculares em malignidades torácicas e desenvolver marcadores de detecção precoce.