Molekylär analys av torakala maligniteter

I USA kommer uppskattningsvis 222 520 lung- och luftrörscancer att diagnostiseras under 2010, och 157 300 människor kommer att dö av denna sjukdom. Därför finns det ett akut behov av säkrare och mer effektiva behandlingar för lungcancer.1 Lungcancer delas in i två huvudklassificeringar, icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som står för cirka 87 % och småcellig lungcancer (SCLC). , vilket står för resten. Tyom är de vanligaste tumörerna i främre mediastinum och förekommer vanligtvis hos vuxna äldre än 40 år. Medan kirurgisk resektion och strålning ofta effektivt behandlar dessa tumörer, fortsätter en minoritet att utvecklas och leder så småningom till döden. Tymuskarcinom är en relaterad delmängd av tumörer som oftare metastaserar och är mer aggressiva. Slutligen, mesoteliom beter sig ofta lika aggressivt som lungcancer, och är inte ofta mottaglig för botande resektion.

Även om rollen för molekylära förändringar ännu inte har definierats i behandlingen av SCLC, tymom och mesoteliom, finns det ett ökande erkännande att molekylära förändringar i NSCLC är viktiga prediktorer för svar på nya riktade terapier. Småmolekylära tyrosinkinashämmare (TKI) av signalvägen för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), såsom erlotinib och gefitinib, förbättrar överlevnaden vid andra linjens behandling av icke-selekterade patienter med NSCLC. Retrospektiv subgruppsanalys av dessa kliniska prövningar har emellertid visat att patienter med särskilda kliniska egenskaper var mer benägna att dra nytta av terapi, såsom de med tumörer av adenokarcinom histologi, kvinnor, asiatisk etnicitet och lätta eller aldrig rökare. Konventionell deoxiribonukleinsyra (DNA)-sekvensering av tumörer från flera serier av patienter som hade dramatiska svar på gefitinib, jämfört med patienter utan svar, avslöjade närvaron av karakteristiska genetiska mutationer i EGFR-genen.4-6 De tidigare identifierade kliniska markörerna för svar på EGFR TKI:er visade sig vara vanligt associerade med närvaron av dessa mutationer; sålunda tros dessa kliniska egenskaper faktiskt vara surrogat för den molekylära biomarkören för EGFR-mutation. Över 90 % av EGFR-tyrosinkinasdomänmutationer associerade med känslighet för EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI)-terapi faller in i två kategorier, deletioner inom ramen i exon 19 och L858R-punktmutationen i exon 21. Dessa mutationer verkar specifikt aktivera både cellproliferation, via aktivering av MAP-kinasvägen, och överlevnadssignaler, via aktivering av PI3-kinasvägen.7 Därför är tumörer med EGFR-mutationer "onkogenberoende" av EGFR-överlevnadssignaler, och förlitar sig uteslutande på EGFR-signalkaskaden för att upprätthålla livsduglighet, vilket förklarar deras utsökta känslighet för TKI-terapi. Ett antal nya stora randomiserade studier har definitivt visat att det kliniska urvalet av endast patienter är otillräckligt, och istället etablerar EGFR-mutationsstatus som den enskilt viktigaste prediktiva markören för svar på EGFR-TKI-terapi.8-10 I en annan framväxande men liknande historia verkar genetisk fusion av det anaplastiska lymfomkinaset (ALK) tyrosinkinaset till ett partnerprotein, EML4, starkt förutsäga känslighet för ALK TKI, crizotinib. 11 Dessutom finns det bevis för att mindre vanliga mutationer i NSCLC, såsom BRAF-mutationer och ERBB2 (t.ex. HER2)-mutationer, kan också förutsäga svar på riktade terapier.

Sammanfattningsvis är identifiering av genetiska förändringar i NSCLC allt viktigare för att individualisera behandlingar och utföra molekylär diagnostik. Även om utredarna inte förutser fördelar för enskilda patienter, kan identifiering av molekylära förändringar i småcellig lungcancer, tymusmaligniteter och mesoteliom ge liknande nycklar till användningen av nya terapier. Detta projekt syftar till att skapa ett register över patienter och tumörer för att främja karakteriseringen av molekylära förändringar i bröstmaligniteter och utveckla markörer för tidig upptäckt.