Molekylær analyse av maligniteter i thorax

I USA vil anslagsvis 222 520 lunge- og bronkiskreft bli diagnostisert i 2010, og 157 300 mennesker vil dø av denne sykdommen. Derfor er det et presserende behov for sikrere og mer effektive behandlinger for lungekreft.1 Lungekreft faller inn i to hovedklassifiseringer, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som utgjør omtrent 87 %, og småcellet lungekreft (SCLC). , som står for resten. Tymomer er de vanligste svulstene i fremre mediastinum, og forekommer vanligvis hos voksne eldre enn 40 år. Mens kirurgisk reseksjon og stråling ofte effektivt behandler disse svulstene, fortsetter en minoritet å utvikle seg og fører til slutt til døden. Tymuskarsinomer er en beslektet undergruppe av svulster som oftere metastaserer og er mer aggressive. Til slutt, mesothelioma oppfører seg ofte like aggressivt som lungekreft, og er ikke ofte mottakelig for kurativ reseksjon.

Mens rollen til molekylære endringer ennå ikke er definert i behandlingen av SCLC, tymom og mesothelioma, er det en økende erkjennelse av at molekylære endringer i NSCLC er viktige prediktorer for respons på nye målrettede terapier. Småmolekylære tyrosinkinasehemmere (TKI) av signalveien for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), som erlotinib og gefitinib, forbedrer overlevelsen i andrelinjebehandlingen av uselekterte pasienter med NSCLC. Imidlertid har retrospektiv undergruppeanalyse av disse kliniske studiene avslørt at pasienter med spesielle kliniske egenskaper hadde større sannsynlighet for å dra nytte av terapi, slik som de med svulster av adenokarsinom histologi, kvinner, asiatisk etnisitet og lette eller aldri røykere. Konvensjonell deoksyribonukleinsyre (DNA)-sekvensering av svulster fra flere serier av pasienter som hadde dramatiske responser på gefitinib, sammenlignet med pasienter uten respons, avslørte tilstedeværelsen av karakteristiske genetiske mutasjoner i EGFR-genet.4-6 De tidligere identifiserte kliniske markørene for respons på EGFR TKI-er ble funnet å være ofte assosiert med tilstedeværelsen av disse mutasjonene; derfor antas disse kliniske egenskapene faktisk å være surrogater for den molekylære biomarkøren for EGFR-mutasjon. Over 90 % av EGFR-tyrosinkinasedomenemutasjoner assosiert med følsomhet for EGFR-tyrosinkinasehemmer-terapi (TKI) faller inn i to kategorier, delesjoner i rammen i ekson 19 og L858R-punktmutasjonen i ekson 21. Disse mutasjonene ser ut til å spesifikt aktivere både celleproliferasjon, via aktivering av MAP-kinase-veien, og overlevelsessignaler, via aktivering av PI3-kinase-veien.7 Derfor er svulster med EGFR-mutasjoner "onkogenavhengige" av EGFR-overlevelsessignaler, utelukkende basert på EGFR-signalkaskaden for å opprettholde levedyktighet, noe som forklarer deres utsøkte følsomhet for TKI-terapi. En rekke nyere store randomiserte studier har definitivt vist at klinisk seleksjon av pasienter alene er utilstrekkelig, og etablerer i stedet EGFR-mutasjonsstatus som den viktigste prediktive markøren for respons på EGFR-TKI-behandling.8-10 I en annen ny, men lignende historie, ser det ut til at genetisk fusjon av anaplastisk lymfomkinase (ALK) tyrosinkinase til et partnerprotein, EML4, sterkt forutsier følsomhet for ALK TKI, crizotinib. 11 I tillegg er det bevis for at mindre vanlige mutasjoner i NSCLC, slik som BRAF-mutasjoner og ERBB2 (f.eks. HER2)-mutasjoner, kan også forutsi respons på målrettede terapier.

Oppsummert er identifisering av genetiske endringer i NSCLC stadig viktigere for å individualisere behandlinger og utføre molekylær diagnostikk. Selv om etterforskerne ikke forventer fordeler for individuelle pasienter, kan identifisering av molekylære endringer i småcellet lungekreft, tymiske maligniteter og mesothelioma gi lignende nøkler til bruken av nye terapier. Dette prosjektet har som mål å opprette et register over pasienter og svulster for å fremme karakteriseringen av molekylære endringer i thorax-maligniteter og utvikle markører for tidlig påvisning.