Rintakehän pahanlaatuisten kasvainten molekyylianalyysi

Yhdysvalloissa arviolta 222 520 keuhko- ja keuhkoputkisyöpää diagnosoidaan vuonna 2010, ja 157 300 ihmistä kuolee tähän tautiin. Siksi keuhkosyövän hoitoon tarvitaan kiireesti turvallisempia ja tehokkaampia hoitoja.1 Keuhkosyöpä jakautuu kahteen pääluokkaan: ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC), jonka osuus on noin 87 %, ja pienisoluiseen keuhkosyöpään (SCLC). , joka vastaa loput. Tymoomit ovat yleisimmät välikarsinaosan kasvaimet, ja niitä esiintyy tyypillisesti yli 40-vuotiailla aikuisilla. Vaikka kirurginen resektio ja säteily hoitavat usein tehokkaasti näitä kasvaimia, vähemmistö jatkaa etenemistä ja johtaa lopulta kuolemaan. Kateenkorvan karsinoomat ovat osa kasvaimia, jotka muodostavat useammin etäpesäkkeitä ja ovat aggressiivisempia. Lopuksi, mesoteliooma käyttäytyy usein yhtä aggressiivisesti kuin keuhkosyöpä, eikä sitä usein voida parantaa parantavalla resektiolla.

Vaikka molekyylimuutosten roolia ei ole vielä määritelty SCLC:n, tymooman ja mesoteliooman hoidossa, yhä enemmän tunnustetaan, että molekyylimuutokset NSCLC:ssä ovat tärkeitä tekijöitä vasteen uusille kohdistetuille hoitomuodoille. Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) signaalireitin pienimolekyyliset tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKI), kuten erlotinibi ja gefitinibi, parantavat eloonjäämistä valikoimattomien NSCLC-potilaiden toisen linjan hoidossa. Näiden kliinisten tutkimusten retrospektiivinen alaryhmäanalyysi on kuitenkin paljastanut, että potilaat, joilla oli erityisiä kliinisiä piirteitä, hyötyivät todennäköisemmin hoidosta, kuten potilaat, joilla oli histologisesti adenokarsinoomakasvaimia, naiset, aasialainen etnisyys ja jotka tupakoivat vähän tai eivät koskaan tupakoi. Perinteinen deoksiribonukleiinihappo (DNA) -sekvensointi kasvaimista useista potilassarjoista, joilla oli dramaattinen vaste gefitinibille verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut vastetta, paljasti tyypillisten geneettisten mutaatioiden esiintymisen EGFR-geenissä.4-6 Aikaisemmin tunnistetut kliiniset vasteen EGFR TKI:ille markkerit havaittiin yleisesti liittyvän näiden mutaatioiden esiintymiseen; näin ollen näiden kliinisten piirteiden uskotaan itse asiassa olevan EGFR-mutaation molekyylibiomarkkerin korvikkeita. Yli 90 % EGFR-tyrosiinikinaasi-alueen mutaatioista, jotka liittyvät herkkyyteen EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidolle (TKI), jakautuvat kahteen luokkaan, kehyksen sisäiset deleetiot eksonissa 19 ja L858R-pistemutaatio eksonissa 21. Nämä mutaatiot näyttävät spesifisesti aktivoivan sekä solujen lisääntymisen MAP-kinaasireitin aktivoitumisen kautta että eloonjäämissignaaleja PI3-kinaasireitin aktivoinnin kautta.7 Siksi kasvaimet, joissa on EGFR-mutaatioita, ovat "onkogeeniriippuvaisia" EGFR-eloonjäämissignaaleista, ja ne ovat riippuvaisia ​​yksinomaan EGFR-eloonjäämissignaaleista. EGFR-signalointikaskadi elinkelpoisuuden ylläpitämiseksi, mikä selittää niiden erinomaisen herkkyyden TKI-hoidolle. Useat viimeaikaiset suuret satunnaistetut tutkimukset ovat vakuuttavasti osoittaneet, että kliininen potilaiden valinta yksinään on riittämätöntä ja sen sijaan vahvistanut EGFR-mutaatiostatuksen tärkeimmäksi yksittäiseksi ennustavaksi vasteen EGFR-TKI-hoitoon.8-10 Toisessa nousevassa, mutta samankaltaisessa tarinassa anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) tyrosiinikinaasin geneettinen fuusio kumppaniproteiiniin EML4 näyttää ennustavan voimakkaasti herkkyyttä ALK TKI:lle, krisotinibille. 11 Lisäksi on näyttöä siitä, että vähemmän yleisiä mutaatioita NSCLC:ssä, kuten BRAF-mutaatiot ja ERBB2 (esim. HER2) mutaatiot voivat myös ennustaa vastetta kohdennettuihin hoitoihin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että geneettisten muutosten tunnistaminen NSCLC:ssä on yhä tärkeämpää hoitojen yksilöimisen ja molekyylidiagnostiikan suorittamisen kannalta. Vaikka tutkijat eivät odota hyötyä yksittäisille potilaille, piensolukeuhkosyövän, kateenkorvan pahanlaatuisten kasvainten ja mesoteliooman molekyylimuutosten tunnistaminen voi tarjota samanlaisia ​​avaimia uusien hoitomuotojen käyttöön. Tämän projektin tavoitteena on luoda potilas- ja kasvainrekisteri rintakehän pahanlaatuisten kasvainten molekyylimuutosten karakterisoimiseksi ja varhaisen havaitsemisen merkkiaineiden kehittämiseksi.