Molekulární analýza malignit hrudníku

Ve Spojených státech bude v roce 2010 diagnostikováno odhadem 222 520 rakovin plic a průdušek a 157 300 lidí na tuto nemoc zemře. Proto existuje naléhavá potřeba bezpečnějších a účinnějších terapií rakoviny plic.1 Rakovina plic spadá do dvou hlavních klasifikací, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který představuje přibližně 87 %, a malobuněčný karcinom plic (SCLC). , která tvoří zbytek. Thymomy jsou nejčastější nádory předního mediastina a typicky se vyskytují u dospělých starších 40 let. Zatímco chirurgická resekce a ozařování často účinně léčí tyto nádory, menšina pokračuje v progresi a nakonec vede ke smrti. Karcinomy brzlíku jsou příbuznou podskupinou nádorů, které častěji metastazují a jsou agresivnější. A konečně, mezoteliom se často chová stejně agresivně jako rakovina plic a není často přístupný kurativní resekci.

Zatímco role molekulárních změn v léčbě SCLC, thymomu a mezoteliomu musí být ještě definována, stále více se uznává, že molekulární změny u NSCLC jsou důležitými prediktory odpovědi na nové cílené terapie. Inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou (TKI) signální dráhy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), jako je erlotinib a gefitinib, zlepšují přežití při léčbě druhé linie u neselektovaných pacientů s NSCLC. Retrospektivní analýza podskupin těchto klinických studií však odhalila, že pacienti s určitými klinickými rysy měli větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z terapie, jako jsou pacienti s histologickými nádory adenokarcinomu, ženy, asijské národnosti a slabí nebo nikdy nekuřáci. Konvenční sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) nádorů od mnoha sérií pacientů, kteří měli dramatickou odpověď na gefitinib, ve srovnání s pacienty bez odpovědi, odhalilo přítomnost charakteristických genetických mutací v genu EGFR.4-6 Bylo zjištěno, že dříve identifikované klinické markery odpovědi na EGFR TKI jsou běžně spojeny s přítomností těchto mutací; tyto klinické rysy jsou tedy ve skutečnosti považovány za zástupné za molekulární biomarker mutace EGFR. Více než 90 % mutací tyrozinkinázové domény EGFR spojených s citlivostí na terapii inhibitorem tyrosinkinázy EGFR (TKI) spadá do dvou kategorií, delece v rámci v exonu 19 a bodová mutace L858R v exonu 21. Zdá se, že tyto mutace specificky aktivují jak buněčnou proliferaci prostřednictvím aktivace kinázové dráhy MAP, tak signály přežití prostřednictvím aktivace kinázové dráhy PI3.7 Tudíž nádory s mutacemi EGFR jsou „onkogenově závislé“ na signálech přežití EGFR a spoléhají výhradně na signální kaskáda EGFR k udržení životaschopnosti, což vysvětluje jejich vynikající citlivost na terapii TKI. Řada nedávných velkých randomizovaných studií přesvědčivě prokázala, že klinický výběr pacientů samotných je nedostatečný, a místo toho stanovily status mutace EGFR jako jediný nejdůležitější prediktivní marker odpovědi na léčbu EGFR-TKI.8-10 V dalším objevujícím se, ale podobném příběhu se zdá, že genetická fúze tyrosinkinázy kinázy anaplastického lymfomu (ALK) s partnerským proteinem EML4 silně předpovídá citlivost na ALK TKI, krizotinib. 11 Kromě toho existují důkazy, že méně časté mutace u NSCLC, jako jsou mutace BRAF a ERBB2 (např. HER2) mutace, mohou také předpovídat odpověď na cílené terapie.

Stručně řečeno, identifikace genetických změn u NSCLC je stále důležitější pro individualizaci léčby a provádění molekulární diagnostiky. I když výzkumníci neočekávají přínos pro jednotlivé pacienty, identifikace molekulárních změn u malobuněčného karcinomu plic, malignit thymu a mezoteliomu může poskytnout podobné klíče k využití nových terapií. Tento projekt si klade za cíl vytvořit registr pacientů a nádorů pro další charakterizaci molekulárních alterací u hrudních malignit a vývoj markerů časné detekce.