Molekulare Analyse thorakaler Malignome

In den Vereinigten Staaten werden 2010 schätzungsweise 222.520 Lungen- und Bronchuskrebse diagnostiziert, und 157.300 Menschen werden an dieser Krankheit sterben. Daher besteht ein dringender Bedarf an sichereren und wirksameren Therapien für Lungenkrebs.1 Lungenkrebs lässt sich in zwei Hauptgruppen unterteilen, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der etwa 87 % ausmacht, und kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC). , was den Rest ausmacht. Thymome sind die häufigsten Tumoren des vorderen Mediastinums und treten typischerweise bei Erwachsenen über 40 Jahren auf. Während chirurgische Resektion und Bestrahlung diese Tumore oft wirksam behandeln, schreitet eine Minderheit weiter voran und führt schließlich zum Tod. Thymuskarzinome sind eine verwandte Untergruppe von Tumoren, die häufiger metastasieren und aggressiver sind. Schließlich verhält sich das Mesotheliom oft so aggressiv wie Lungenkrebs und ist einer kurativen Resektion häufig nicht zugänglich.

Während die Rolle molekularer Veränderungen bei der Behandlung von SCLC, Thymom und Mesotheliom noch definiert werden muss, wird zunehmend anerkannt, dass molekulare Veränderungen bei NSCLC wichtige Prädiktoren für das Ansprechen auf neuartige zielgerichtete Therapien sind. Niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR)-Signalwegs, wie Erlotinib und Gefitinib, verbessern das Überleben in der Zweitlinienbehandlung von unselektierten Patienten mit NSCLC. Eine retrospektive Subgruppenanalyse dieser klinischen Studien hat jedoch gezeigt, dass Patienten mit besonderen klinischen Merkmalen eher von der Therapie profitierten, wie z. B. solche mit Tumoren der Adenokarzinom-Histologie, Frauen, Asiaten und leichte oder nie Raucher. Herkömmliche Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung von Tumoren aus mehreren Serien von Patienten, die dramatisch auf Gefitinib ansprachen, im Vergleich zu Patienten ohne Ansprechen, zeigte das Vorhandensein charakteristischer genetischer Mutationen im EGFR-Gen.4-6 Es wurde festgestellt, dass die zuvor identifizierten klinischen Marker für das Ansprechen auf EGFR-TKIs häufig mit dem Vorhandensein dieser Mutationen assoziiert sind; Daher wird angenommen, dass diese klinischen Merkmale tatsächlich Surrogate für den molekularen Biomarker der EGFR-Mutation sind. Über 90 % der Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase-Domäne, die mit einer Empfindlichkeit gegenüber einer Therapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) assoziiert sind, fallen in zwei Kategorien, In-Frame-Deletionen in Exon 19 und die L858R-Punktmutation in Exon 21. Diese Mutationen scheinen sowohl die Zellproliferation über die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs als auch Überlebenssignale über die Aktivierung des PI3-Kinase-Signalwegs spezifisch zu aktivieren.7 Daher sind Tumore mit EGFR-Mutationen „onkogenabhängig“ von EGFR-Überlebenssignalen und verlassen sich ausschließlich auf diese die EGFR-Signalkaskade, um die Lebensfähigkeit aufrechtzuerhalten, was ihre außerordentliche Empfindlichkeit gegenüber der TKI-Therapie erklärt. Eine Reihe neuerer großer randomisierter Studien hat schlüssig gezeigt, dass die klinische Auswahl von Patienten allein unzureichend ist, und etabliert stattdessen den EGFR-Mutationsstatus als den wichtigsten prädiktiven Marker für das Ansprechen auf die EGFR-TKI-Therapie.8-10 In einer anderen aufkommenden, aber ähnlichen Geschichte scheint die genetische Fusion der anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-Tyrosinkinase mit einem Partnerprotein, EML4, die Empfindlichkeit gegenüber dem ALK-TKI, Crizotinib, stark vorherzusagen. 11 Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass weniger häufige Mutationen bei NSCLC, wie BRAF-Mutationen und ERBB2 (z. HER2)-Mutationen können auch das Ansprechen auf zielgerichtete Therapien vorhersagen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Identifizierung genetischer Veränderungen bei NSCLC für die Individualisierung von Behandlungen und die Durchführung molekularer Diagnostik immer wichtiger wird. Während die Forscher keinen Nutzen für einzelne Patienten erwarten, könnte die Identifizierung von molekularen Veränderungen bei kleinzelligem Lungenkrebs, bösartigen Tumoren des Thymus und Mesotheliom ähnliche Schlüssel für den Einsatz neuartiger Therapien liefern. Dieses Projekt zielt darauf ab, ein Register von Patienten und Tumoren zu erstellen, um die Charakterisierung molekularer Veränderungen bei bösartigen Tumoren des Thorax voranzutreiben und Früherkennungsmarker zu entwickeln.