低剂量α干扰素与羟基脲治疗慢性髓系肿瘤的研究 (DALIAH)
低剂量干扰素α与羟基脲治疗费城染色体阴性 (Ph-) 慢性髓系肿瘤的丹麦研究。
研究概览
详细说明
慢性髓系肿瘤 (CMPN) 由三个主要实体组成，即真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF)。 这三种疾病有许多重叠的临床特征。 这些疾病是克隆性干细胞疾病，其特征是主要是成熟骨髓细胞的慢性过量产生。 克隆红细胞（在 PV 中）、血小板（在 PV、ET 和 PMF 中）和白细胞（主要是 PV 和 PMF）的过量产生导致血栓形成的风险大大增加。 患者还可能出现全身症状、瘙痒和脾肿大。 这些疾病的固有特征是 ET 和 PV 转化为骨髓纤维化的风险以及 ET、PV 和 PMF 白血病转化的风险。
2005 年，我们对分子病理生理学的理解取得了重大突破，发现了 JAK2 V617F 突变，该突变存在于几乎所有 PV 患者 (98%) 和大约一半的 ET 和 PMF 患者中。 JAK2 酪氨酸激酶中的这种体细胞功能获得点突变导致激酶的组成型激活。 通过这种机制，建立了克隆性非生长因子依赖性骨髓增生。
传统上，ET、PV 和 PMF 中过量的血小板和白细胞生成已用细胞减灭剂（例如羟基脲和白消安）进行治疗，以使血细胞计数正常化，从而降低血栓形成的风险。 然而，在较年轻的患者中，人们担心这些药物的致白血病潜力。 对于年轻患者，另一种治疗选择是重组聚乙二醇化干扰素 α (IFN-alpha)，它已证明具有很高的临床疗效并且没有致白血病的可能性。 近年来，IFN-α 已证明具有诱导深度分子缓解（通过 JAK2 V617F qPCR 评估）和骨髓形态正常化的能力。 这些缓解在中断 IFN-α 治疗后可持续长达 3 年。 因此，出现了将这些疾病的自然史改变为骨髓纤维化和最终急性白血病的观点。 然而，毒性一直是一个主要问题，据报道下降率一直在 25% 左右。
从其他疾病（例如多发性硬化症和肝炎）中众所周知，一些患者会产生针对 IFN-α 的中和抗体。 然而，这个问题在 CMPN 中很少被调查，并且从未在预期设计中进行过测试。
本研究的目的是在前瞻性随机设计中比较两种不同的重组干扰素 α 产品 IFN-alpha2a 和 IFN-alpha2b 的功效（血液学和分子学）和毒性特征。 在 60 岁以上的患者中，将有第三个研究组使用羟基脲。
为了降低退出率，从而提高反应率，患者将开始使用低剂量的 IFN-α。 如果患者没有反应或失去反应并产生针对 IFN-α 的中和抗体，则将停止治疗。 如果患者有持续的深度分子学反应（低于 1% JAK2 V617F 突变等位基因 12 个月），将停止治疗以评估治疗后缓解的可持续性。75 岁以上且对羟基脲不耐受或耐药的患者将提供救援口服白消安 (Myleran) 治疗。 作为学习生活质量的重要组成部分，将进行调查。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Aalborg、丹麦、9000
- Dept of Hematology, Aalborg hospital
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Aarhus、丹麦、8000
- Dept. of Hematology, Aarhus University Hospital
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Esbjerg、丹麦、6700
- Dept of Hematology, Esbjerg Hospital
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Herlev、丹麦、2730
- Dept of Hematology, Herlev Hospital
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Holstebro、丹麦、7500
- Dept of Hematology, Holstebro Hospital
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København、丹麦、2100
- Dept of Hematology, Rigshospitalet
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Odense、丹麦、5000
- Dept of hematology, Odense University Hospital
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Roskilde、丹麦、4000
- Dept. of Hematology, Roskilde Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性或女性 > 18 岁
- 根据 WHO 分类，新诊断或先前诊断未治疗的 ET、PV 或 PMF 患者包括纤维化前骨髓纤维化
- 由以下标准之一定义的活动性疾病：
- 需要放血
- 白细胞增多 > 10 mia/l
- 血小板增多 > 400 mia/l
- 全身症状（疲劳、体重减轻、盗汗或更少 > 38 摄氏度）
- 瘙痒症
- 脾肿大引起的症状
- 既往血栓形成
排除标准：
- 没有妊娠试验阴性的生育妇女
- 最近5年内有其他恶性疾病
- ECOG 表现得分 >/= 3
- 肌酐 > 2x ULN
- 胆红素 > 1.5x ULN
- ALAT > 3x 正常值上限
- 以前的精神疾病（抑郁症）
- 活动性自身免疫性疾病
- 不受控制的甲状腺疾病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：培乐通
在患者中
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PegIntron，预装注射器 50 微克/0.5
毫升。
每周一次皮下注射 30 微克。
其他名称：
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有源比较器：飞马座
在患者中
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Pegasys，预装注射器 180 微克/0.5
毫升 45 微克皮下注射每周一次
其他名称：
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有源比较器：PegIntron > 60 年
对于 60 岁以下的患者，PegIntron 以低剂量 35 微克开始，每周一次。
如果在 4 个月时缺乏完全血液学反应或在 8 个月时缺乏至少部分分子学反应，则每周将剂量增加至 50 微克。
如果分别在 12 个月和 18 个月每周 50 微克时未达到完全血液学反应或缺乏至少部分分子学反应，则剂量增加至每周 96 微克。
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PegIntron，预装注射器 50 微克/0.5
毫升。
每周一次皮下注射 30 微克。
其他名称：
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有源比较器：Pegasys > 60 年
在 > 60 岁的患者中，派罗欣开始使用低剂量 45 微克，每周一次。
如果在 4 个月时缺乏完全血液学反应或在 8 个月时缺乏至少部分分子学反应，则每周将剂量增加至 90 微克。
如果分别在 12 个月和 18 个月每周 90 微克时未达到完全血液学反应或缺乏至少部分分子学反应，则剂量增加至每周 135 微克。
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Pegasys，预装注射器 180 微克/0.5
毫升 45 微克皮下注射每周一次
其他名称：
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有源比较器：羟基脲 > 60 年
胶囊 Hydrea 500-2000 mg 口服 QD 或 BID
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胶囊 Hydrea 500-2000 mg 口服 QD 或 BID
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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分子反应（相对于基线的变化）
大体时间：18、36 和 60 个月
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根据 ELN 指南，通过 qPCR 评估分子反应（JAK V617F 等位基因负荷）。
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18、36 和 60 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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毒性（由于不耐受而停止治疗）
大体时间：18个月
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由于无法耐受而需要停止治疗的接受 PegIntron、Pegasys 和 Hydrea 治疗的患者比例
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18个月
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生活质量（相对于基线的变化）
大体时间：4、12、24、36、48 和 60 个月
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生活质量将根据 EORTC QLQ C-30 和 MPN-SAF 进行评估
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4、12、24、36、48 和 60 个月
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组织病理学反应（相对于基线的变化）
大体时间：36 和 60 个月
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将评估骨髓样本，以检测和分级骨髓形态的变化。
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36 和 60 个月
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持续的分子反应（停止治疗时水平的变化）
大体时间：12、24 和 36 个月
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研究获得的分子缓解的可持续性（ 1% JAK2V617F 突变等位基因）在干扰素-α（Pegasys、PegIntron、Multiferon）或 Hydrea 停用后。 |
12、24 和 36 个月
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针对 PegIntron 和 Pegasys 的中和抗体
大体时间：24个月
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接受 Peintron 和 Pegasys 治疗的患者中产生中和抗体的比例。
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24个月
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血液学反应
大体时间：12个月
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将根据 ELN 指南评估血液学反应。
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12个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Thomas S Larsen, MD PhD、Dept. of Hematology, Odense University Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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