Исследование низких доз интерферона альфа по сравнению с гидроксимочевиной при лечении хронических миелоидных новообразований (DALIAH)

Хронические миелоидные новообразования (ХМПН) состоят из трех основных состояний: истинной полицитемии (ИП), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и первичного миелофиброза (ПМФ). Эти три расстройства имеют много перекрывающихся клинических признаков. Заболевания представляют собой клональные заболевания стволовых клеток, характеризующиеся хронической избыточной продукцией в основном зрелых миелоидных клеток. Избыточная продукция клональных эритроцитов (при ИП), тромбоцитов (при ИП, ЭТ и ПМФ) и лейкоцитов (преимущественно ИП и ПМФ) приводит к сильно повышенному риску тромбоза. Пациенты могут также страдать конституциональными симптомами, зудом и спленомегалией. Неотъемлемой чертой этих заболеваний является риск трансформации ЭТ и ИП в миелофиброз, а также риск лейкемической трансформации ЭТ, ИП и ПМФ.

В 2005 году был достигнут значительный прорыв в нашем понимании молекулярной патофизиологии с идентификацией мутации JAK2 V617F, которая присутствует почти у всех пациентов с ИП (98%) и примерно у половины пациентов с ЭТ и ПМФ. Эта соматическая точечная мутация тирозинкиназы JAK2 приводит к конститутивной активации киназы. По этому механизму устанавливается клональная независимая от фактора роста миелопролиферация.

Традиционно избыточное образование тромбоцитов и лейкоцитов при ЭТ, ИП и ПМФ лечили циторедуктивными агентами, такими как гидроксимочевина и бусульфан, для нормализации показателей крови и, таким образом, снижения риска тромбоза. Тем не менее, у более молодых пациентов есть опасения по поводу лейкемогенного потенциала этих агентов. У более молодых пациентов альтернативным вариантом лечения является рекомбинантный пегилированный интерферон-альфа (ИФН-альфа), который продемонстрировал высокую клиническую эффективность и не обладает лейкемогенным потенциалом. В последние годы IFN-альфа продемонстрировал способность вызывать глубокую молекулярную ремиссию (по оценке JAK2 V617F qPCR) и нормализацию морфологии костного мозга. Эти ремиссии сохранялись до 3 лет после прекращения терапии ИФН-альфа. Соответственно появилась перспектива изменения естественного течения этих заболеваний в сторону миелофиброза и, в конечном счете, острого лейкоза. Тем не менее, токсичность была серьезной проблемой, и сообщалось о постоянном снижении показателей примерно на 25%.

Из других заболеваний (например, рассеянного склероза и гепатита) хорошо известно, что у некоторых пациентов вырабатываются нейтрализующие антитела против IFN-альфа. Однако этот вопрос почти не исследуется в CMPN и никогда не проверялся в предполагаемом проекте.

Целью данного исследования является сравнение эффективности (гематологической и молекулярной) и профилей токсичности двух различных продуктов рекомбинантного интерферона альфа, ИФН-альфа2а и ИФН-альфа2b в проспективном рандомизированном дизайне. У пациентов старше 60 лет будет третья группа исследования с гидроксимочевиной.

Для снижения частоты выбывания и, таким образом, повышения частоты ответа пациенты будут начинать с низких доз IFN-альфа. Если пациенты не отвечают или теряют свою реакцию и вырабатывают нейтрализующие антитела против IFN-альфа, терапия будет прекращена. Если у пациентов наблюдается устойчивый глубокий молекулярный ответ (менее 1% мутированных аллелей JAK2 V617F в течение 12 месяцев), терапия будет остановлена ​​для оценки устойчивости ремиссии после терапии. Пациентам старше 75 лет с непереносимостью или резистентностью к гидроксимочевине будет предложено спасение лечение пероральным бусульфаном (милераном). В качестве важной части исследования будет исследовано качество жизни.