Een studie van een lage dosis interferon-alfa versus hydroxyurea bij de behandeling van chronische myeloïde neoplasmata (DALIAH)

Chronische myeloïde neoplasmata (CMPN) bestaan ​​uit drie hoofdentiteiten, polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET) en primaire myelofibrose (PMF). Deze drie aandoeningen hebben veel overlappende klinische kenmerken. De ziekten zijn klonale stamcelaandoeningen die worden gekenmerkt door een chronische overmatige productie van voornamelijk volwassen myeloïde cellen. De overmatige productie van klonale rode bloedcellen (in PV), bloedplaatjes (in PV, ET en PMF) en leukocyten (voornamelijk PV en PMF) leidt tot een sterk verhoogd risico op trombose. Patiënten kunnen ook last hebben van constitutionele symptomen, jeuk en splenomegalie. Een inherent kenmerk van deze ziekten is het risico van ET en PV van transformatie naar myelofibrose en een risico van zowel ET, PV als PMF van leukemische transformatie.

In 2005 werd een grote doorbraak bereikt in ons begrip van de moleculaire pathofysiologie met de identificatie van de JAK2 V617F-mutatie die aanwezig is bij bijna alle patiënten met PV (98%) en ongeveer de helft van de patiënten met ET en PMF. Deze somatische puntmutatie van functiewinst in de JAK2-tyrosinekinase leidt tot constitutieve activering van de kinase. Door dit mechanisme wordt een klonale niet-groeifactorafhankelijke myeloproliferatie tot stand gebracht.

Traditioneel wordt de overmatige productie van bloedplaatjes en witte bloedcellen in ET, PV en PMF behandeld met cytoreductieve middelen zoals hydroxyureum en busulfan om het aantal bloedcellen te normaliseren en daardoor het risico op trombose te verminderen. Bij jongere patiënten bestaat er echter bezorgdheid over het leukemogene potentieel van deze middelen. Bij jongere patiënten is een alternatieve behandelingsoptie recombinant gepegyleerd interferon-alfa (IFN-alfa), dat een hoge klinische werkzaamheid heeft aangetoond en geen leukemogeen potentieel heeft. In de afgelopen jaren heeft IFN-alfa aangetoond dat het in staat is diepe moleculaire remissie te induceren (beoordeeld door JAK2 V617F qPCR) en de beenmergmorfologie te normaliseren. Deze remissies hielden aan tot 3 jaar na stopzetting van de behandeling met IFN-alfa. Dienovereenkomstig is er een perspectief ontstaan ​​om de natuurlijke geschiedenis van deze aandoeningen te veranderen in de richting van myelofibrose en uiteindelijk acute leukemie. Toxiciteit is echter een groot probleem geweest en dalingen zijn consistent gemeld rond de 25%.

Van andere ziekten (bijvoorbeeld multiple sclerose en hepatitis) is bekend dat sommige patiënten neutraliserende antilichamen tegen IFN-alfa ontwikkelen. Dit probleem is echter nog maar nauwelijks onderzocht in CMPN en is nooit getest in een prospectief ontwerp.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid (hematologisch en moleculair) en toxiciteitsprofiel van twee verschillende recombinante interferon-alfaproducten, IFN-alpha2a en IFN-alpha2b, te vergelijken in een prospectief gerandomiseerd ontwerp. Bij patiënten ouder dan 60 jaar komt er een derde onderzoeksarm met hydroxyurea.

Om de uitval te verminderen en daarmee de respons te verhogen, zullen patiënten worden gestart met een lage dosis IFN-alfa. Als patiënten niet reageren of hun respons verliezen en neutraliserende antilichamen tegen IFN-alfatherapie ontwikkelen, zal de behandeling worden gestaakt. Als patiënten een aanhoudende diepe moleculaire respons hebben (minder dan 1% JAK2 V617F-gemuteerde allelen gedurende 12 maanden), zal de therapie worden stopgezet om de duurzaamheid van de remissie van de therapie te beoordelen. Patiënten ouder dan 75 jaar en intolerant of resistent tegen hydroxyurea zullen redding worden aangeboden behandeling met oraal busulfan (Myleran). Als belangrijk onderdeel van de studie zal de kwaliteit van leven worden onderzocht.